Regulación de la expresión del irs-2 en el snc
- Autores: María Jesús Garcia Belda
- Directores de la Tesis: Deborah Burks (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2010
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José Carretero Gonzalez (presid.), M. Pilar López García (secret.), Sebastián Pons Fuxá (voc.), María Isabel Fariñas Gómez (voc.), Eduardo Martín Montiel (voc.)
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
Recientemente se ha establecido que la diabetes mellitus es un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (Kuusisto et al., 1997). Estudios basados en necropsias cerebrales de pacientes con esta enfermedad revelan la presencia de productos glicosilados en los agregados de proteínas ß-amiloides. En estos pacientes el síndrome de resistencia a la insulina es independiente de la presencia del fenotipo apoliproteina E (APO¿4) (Kuusisto et al., 1997), un factor genético de riesgo importante para padecer esta enfermedad. La enfermedad de Alzheimer podría ser en parte resultado de un defecto en la señal de la insulina sobre las neuronas, lo cual ha llevado a especular sobre si esta patología podría considerarse como otra clase de diabetes denominada diabetes tipo 3 (Pilcher, 2006). Por otra parte, en pacientes con Alzheimer que presentan una disminución de los niveles de insulina circulante en el líquido cefalorraquídeo respecto a los niveles de insulina plasmática, se ha observado mejoras en las funciones cognitivas tras la administración de insulina por vía intravenosa o intraventricular cerebral, así como por vía intranasal(Djupesland, 2008).
Insulina e IGF-I se unen a sus respectivos receptores de membrana, lo que estimula la autofosforilación de la región reguladora localizada en la cadena ß del receptor y potencia su actividad intrínseca tirosin-kinasa (Unger and Betz, 1998). El receptor activado es capaz de fosforilar diversas proteínas celulares, principalmente a miembros de la familia de proteínas insulin receptor substrate (IRS) (Torres-Aleman, 1999; Torres-Aleman et al., 1996; Unger and Betz, 1998). Estas IRS pueden activar diversas vías, entre ellas, la vía mediada por la fosfatidil inositol 3 quinasa (PI3K) que es la integradora de las señales de la insulina cerebral. Tanto insulina como IGF-I y sus receptores muestran una expresión generalizada en cerebros de ratones durante el desarrollo temprano, alcanzando la máxima expresión durante las dos primeras semanas de vida (Garcia-de Lacoba et al., 1999; Torres-Aleman et al., 1994). Tanto IGF-I como insulina están relacionados con un aumento de la supervivencia de neuronas in vitro y estimulan la proliferación de los progenitores neuronales y de oligodendrocitos (Aberg et al., 2000; D'Ercole et al., 1996). Actualmente, existen varios modelos animales que postulan que la insulina es un factor neurotrófico (Hong and Lee, 1997; Hui et al., 2005). En un estudio reciente Hui et al. (Hui et al., 2005) ha descrito una nueva vía neuroprotectiva inducida por la insulina tras un episodio de isquemia cerebral en ratas (Sprague-Dawley) por oclusión de la carótida. Asimismo, en cerebros de ratones adultos deficientes en IRS-2 se ha observado que la proteína tau asociada a los microtúbulos está hiperfosforilada (Schubert et al., 2003). Esta hiperfosforilación está asociada con procesos neurodegenerativos, lo cual indica que la insulina es un potente factor neuroprotectivo ya que es capaz de regular la fosforilación de tau por medio de diversas quinasas, incluyendo la glicógeno sintasa 3 (GSK3) a través de la vía PI3K-PKB (Hong and Lee, 1997).
La delección de Irs2 en ratones ha revelado que su vía de señalización es crítica para el correcto funcionamiento y desarrollo cerebral. En particular, se ha demostrado que la deficiencia en IRS-2 impide la proliferación neuronal durante el desarrollo y origina una disminución del 40% del tamaño del cerebro (Schubert et al., 2003), lo que indica un papel específico para IRS-2 en la neurogénesis, lo cual no ocurre al deleccionar otros genes de la familia IRS en los que no se observa este fenotipo (Schubert et al., 2003). Además, en ratones jóvenes deficientes en Irs2 se han descrito alteraciones cognitivas de memoria y aprendizaje como se ha observado con pruebas de comportamiento y aprendizaje espacial mediante el test Morris Water Maze (Van Dam et al., 2006). Estudios previos en ratones deficientes en IRS-2 han demostrado que las señales de este son esenciales para el desarrollo y la proliferación de las células beta- pancreáticas, así como para la regulación de la energía metabólica en los substratos clásicos de insulina tisulares, consecuentemente los ratones deficientes en IRS-2 presentan un fenotipo diabético (Hennige et al., 2003).
Actualmente, una de las metas principales en investigación es desarrollar nuevos fármacos para inducir la proliferación de células madre neurales adultas. La neurogénesis ofrece una esperanza a los individuos que sufren neuropatologías como la enfermedad de Parkinson, de Huntington, y de Alzheimer. El Rolipram es un inhibidor específico de la fosfodiesterasa tipo IV (PDE4) por lo que activa la vía del AMPc dependiente de proteínas quinasas (PKA/cAMP). Evidencias científicas recientes han demostrado que la vía del cAMP induce la expresión en células beta- pancreáticas promoviendo la supervivencia de las mismas (Jhala et al., 2003). El cAMP es un elemento regulador de la vía de señalización del factor de transcripción nuclear CREB. Estudios previos realizados en el modelo animal de delección de Irs2 indican que esta vía de señalización es fundamental en el control de la neurogenésis y la fisiología de neuronas adultas (Schubert et al., 2003).
En vista de lo anteriormente expuesto y tras considerar las consecuencias de la delección de la señal de insulina tanto en modelos animales como humanos nuestra hipótesis de trabajo es estudiar que cambios en la expresión y/o función de IRS-2 pueden contribuir al desarrollo de neuropatologías como la enfermedad de Alzheimer, ya que modelos murinos de Alzheimer tratados con Rolipram han demostrado mejoras en funciones sinápticas y cognitivas en relación con la memoria y la capacidad de aprendizaje (Gong et al., 2004).
La administración intranasal de insulina ha supuesto una nueva vía neuroprotectora tras un episodio de isquemia cerebral en ratas (Sprague-Dawley) por oclusión de la arteria carótida (Hui et al., 2005). Además, diversos estudios en ratas sugieren que la vía PI3K/Akt podría estar relacionada en la regulación de HIF-1 y su gen diana VEGF en la neovasculización del cerebro para el mantenimiento de la homeostasis de oxígeno después de un episodio de isquemia cerebral (Li et al., 2008).
Mediante estudios de microarray y RT-PCR se ha establecido que la expresión del factor de transcripción HIF-1ß está marcadamente reducida en las células ß de los islotes pancreáticos de pacientes con DM tipo 2. La reducción de los niveles de HIF-1ß con silenciadores de ARN (ARNsi) en la línea de células ß-pancreáticas Min6 desregula la respuesta a la insulina y origina cambios en la expresión de genes importantes involucrados en el correcto funcionamiento de las células ß de los islotes pancreáticos, similares a las detectadas en pacientes con DM tipo 2, como disminución de los niveles de IR, IRS-2, Akt2 y diversos genes implicados en el metabolismo de la glucosa (Gunton et al., 2005). En nuestro estudio de tesis doctoral nos preguntamos si la modulación de la expresión de la proteína IRS-2 podría tener consecuencias biológicas en un episodio de isquemia cerebral.
