A signal processing approach to pharmacokinetics, pharmacodynamics and biopharmaceutics data analysis
- Autores: Carlos Óscar Sánchez Sorzano
- Directores de la Tesis: María Consuelo Montejo Rubio (dir. tes.), Antonio Aguilar Ros (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad CEU San Pablo ( España ) en 2015
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Luis Fernando Alguacil Merino (presid.), David José Santos Mejía (secret.), Eduardo Mariño Hernandez (voc.), Miguel Puerro Vicente (voc.), Antonio María Rabasco Álvarez (voc.)
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La farmacocinética es aquella parte de la materia farmacéutica que estudia la evolución temporal de la cantidad total en el cuerpo de un determinado fárma- co y sus metabolitos así como su concentración en diferentes tejidos y plasma.
Esta evolución es de vital importancia ya que para muchos fármacos existe una ventana terapéutica dentro de la cual son efectivos (por debajo de una deter- minada concentración el fármaco no tiene ningún efecto; y por encima de otra concentración tiene efectos tóxicos). El conocimiento de la concentración, por sí mismo, puede ser útil para evitar efectos nocivos; sin embargo, muy probable- mente, estemos también interesados en comprender los efectos fisiológicos del fármaco sobre un determinado parámetro (por ejemplo, la presión sanguínea, la temperatura corporal, o el ritmo cardiaco). Éste es el dominio de la farma- codinamia, construir un modelo del efecto fisiológico que dependa de la con- centración del fármaco. Por su parte, la biofarmacia propone modelos precisos de la liberación del fármaco, su disolución y absorción. Los tres juntos (biofar- macia, farmacocinética y farmacodinamia) intentan caracterizar las propiedades LADME (Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción) de un fármaco concreto así como sus efectos toxicológicos y efectos terapéuticos.
La herramienta matemática más utilizada es el modelado mediante ecua- ciones diferenciales, ya que esto no sólo permite ajustar las observaciones de concentración a lo largo del tiempo, sino que además permite predecir la misma para dosis diferentes a la empleada para la determinación de los parámetros del modelo. Una vez fijado el conjunto de modelos matemáticos, el interés de esta tesis se centra sobre los aspectos técnicos del conjunto así como su ge- neralización para incluir un mayor número de efectos. Esto contrasta con un enfoque más farmacológico que estaría orientado a los parámetros concretos de un fármaco, su distribución dentro de una población, su variación con diferentes estados fisiológicos y la interacción entre fármacos, y su comparación con otros fármacos.
La aproximación clásica a todos estos esfuerzos de modelado ha tratado cada efecto por separado, de forma que los modelos farmacocinéticos o no incluyen o incluyen modelos biofarmacéuticos muy simples. El motivo es que se han centra- do fundamentalmente en el uso de fórmulas analíticas cuyos parámetros deben ser estimados a partir de muestras experimentales obtenidas en el laborato- rio. Cada modelo debe ser resuelto explícitamente y debido a la complejidad de la matemática subyacente, en muchas ocasiones únicamente hay soluciones integrales para situaciones relativamente simples. Los métodos de cálculo de parámetros, además, suelen estar únicamente resueltos como casos particulares y con una formulación poco general. En oposición a esta perspectiva, en esta tesis se defiende que el modelado biofarmacéutico, farmacocinético y farmaco- dinámico puede ser unificado desde una perspectiva de ingeniería en un marco común de señales (dosis, concentraciones y cantidad total de fármaco) y siste- mas (el paciente y el sistema de medida). Las señales son simplemente funciones y distribuciones matemáticas, y se pueden utilizar para representar cualquier variación de uno o varios parámetros fisiológicos a lo largo del tiempo. Por su parte, los sistemas son todas aquellas operaciones que transforman una señal en otra. Por último, debemos tener en cuenta que normalmente no tenemos acce- so a la verdadera señal subyacente sino tan sólo a una versión deteriorada de aquella. Se dice que la señal observada es ruidosa entendiendo por ruido cual- quier interferencia determinista o aleatoria que modifique el valor observado de la señal que deseamos medir. El modelo unificado consistiría en un conjunto de ecuaciones diferenciales que relacionan las entradas y las salidas del sistema. El sistema continuo así construido debe ser discretizado de forma que, una vez se conozcan los parámetros del sistema, se puedan realizar simulaciones numéricas muy precisas por medios computacionales. De hecho, se propone el modelado del ruido de las medidas como el mecanismo de alcanzar la identificación de los pa- rámetros del sistema por medio de una aproximación de máxima verosimilitud.
Esta identificación se puede realizar para cualquier régimen de administración y se propone determinar los intervalos de confianza asociados a estos parámetros mediante un muestreo por bootstrapping.
El objetivo de esta tesis ha sido el de dotar de un escenario de sistemas discretos a los problemas encontrados en biofarmacia, farmacocinética y farma- codinamia. En este contexto, todos los problemas de estimación de parámetros se reducen a un único problema de identificación de sistemas. El problema a resolver es el mismo para cualquier tipo de sistema y se debe poder utilizar de forma conjunta con procedimientos de estadística no paramétrica que estimen la varianza y la covarianza de los paramétros del sistema, la evaluación de su bondad de ajuste, y la comparación entre sistemas alternativos. Esta aproxi- mación también es válida para resolver problemas con parámetros que varían con el tiempo así como para analizar la distribución de estos parámetros en una población. El escenario debe ser lo suficientemente general como para poder manejar posologías a intervalos de tiempo irregulares así como para realizar el diseño de la propia posología. El marco matemático debe ser capaz de manejar dosis intra- y extra-vasculares con cualquier tipo de medidas de concentración (concentración de fármaco en plasma, orina, tejido, ...), medidas simultáneas o alternas. Además, la implementación de un nuevo modelo farmacológico en el nuevo marco debe ser lo suficientemente sencillo como para permitir que el usuario se concentre en la tarea de modelado sin necesidad de ocuparse, además, de las tareas más administrativas de la programación.
Desde esta perspectiva de señales, sistemas y ruido identificamos varias de las limitaciones de las aproximaciones que habitualmente se utilizan en Farmacia como son el abuso del concepto de deconvolución y el no aprovechamiento del régimen transitorio de la señal de concentración de fármaco hasta que no se alcanza el estado de equilibrio ( steady state).
A lo largo de la tesis proporcionamos el marco de sistemas discretos (nor- malmente no lineales) buscado. Relacionamos este marco con conceptos nor- malmente utilizados en farmacocinética y farmacodinámica como los mínimos cuadrados, los mínimos cuadrados ponderados y la estimación Bayesiana, jus- tificando teóricamente todas estas aproximaciones y explicitando sus hipótesis constitutivas. Proponemos en la tesis el empleo de algoritmos de optimización global como pueden ser los algoritmos genéticos de forma que se superen los problemas asociados a la convergencia local de algoritmos basados en gradiente conjugado o gradiente descendiente y la consiguiente dependencia de la solución final con la primera estimación de los parámetros. Mostramos cómo estimar los intervalos de confianza de cada parámetro utilizando estadística no paramétrica (muestreo por Bootstrapping ), cómo utilizar esta distribución para determinar posibles respuestas farmacocinéticas y farmacodinámicas por medio de la simu- lación de Monte Carlo, y demostramos, a través de la Matriz de Información de Fisher, que existe un límite inferior (la cota de Crámer-Rao) por debajo de la cual ningún método de ajuste, por sofisticado que sea, puede reducir la varianza de un determinado valor. De hecho, mostramos cómo la Matriz de Informa- ción de Fisher puede ser utilizada para diseñar de forma óptima los instantes de recogida de muestra de forma que se minimice la incertidumbre sobre los parámetros del sistema. En la tesis estudiamos la estabilidad, sensibilidad de primer y segundo orden de los modelos propuestos. Proponemos nuevas formas de normalizar estas sensibilidades de forma que éstas sean comparables entre parámetros con órdenes de magnitud muy diferentes. También mostramos cómo se puede calcular la sensibilidad en el caso de no disponer de una fórmula ana- lítica de la respuesta farmacocinética a partir del análisis de la propia ecuación diferencial que define el modelo. Durante el proceso de discretización, debemos prestar especial atención al periodo de muestreo de la señal analógica. Éste es un concepto normalmente no contemplado en los textos farmacéuticos y que, sin embargo, puede comprometer seriamente la precisión y la estabilidad de las predicciones de los modelos.
También mostramos cómo plantear todos estos conceptos en los problemas concernientes a la farmacocinética (farmacocinética lineal, modelos comparti- mentales, diferentes modelos de aclaramiento y regeneración de moléculas, así como el escalado alométrico, farmacocinética no lineal, saturación enzimática, inducción e inhibición enzimática, efectos sobre el flujo sanguíneo, unión a pro- teínas, modelos de metabolitos y velocidad de reacción), a la farmacodinamia (efecto inducido y unión a receptores, modelos genéricos, modelos indirectos, transducción y compartimentos de tránsito, modelos de desarrollo de tolerancia y rebote, y modelos de efectos fisiológicos discretos), y la biofarmacia (difusión, disolución y absorción). En aquellos puntos donde es posible hemos generaliza- do diferentes modelos, habitualmente presentados como modelos independien- tes, y demostramos que todos son casos particulares de un modelo más general.
Adicionalmente, hemos provisto de un modelo dinámico basado en ecuaciones diferenciales a muchos efectos que en el ámbito farmacéutico se tratan única- mente desde un punto de vista estático (una vez que se alcanza el equilibrio).
Nuestra formulación permite el análisis del transitorio de dichas variables. En este proceso hemos descubierto algunas ecuaciones que definen sistemas varia- bles en el tiempo definidos por ecuaciones diferenciales no autónomas (algo no muy habitual en el mundo de la ingeniería).
En la Sección de Resultados mostramos la aplicación de todos estos princi- pios a ejemplos concretos de modelado y estimación de parámetros en diferentes aplicaciones de farmacocinética, farmacocinética clínica, toxicocinética, farma- codinámica y biofarmacia. Estos resultados muestran cómo el nuevo marco de análisis abre la puerta al estudio de situaciones anteriormente vedadas a las he- rramientas tradicionalmente utilizadas en la práctica farmacéutica como pueden ser el ajuste simultaneo a dos vías de administración, el análisis con parámetros variables con el tiempo, y el análisis de sistemas fuertemente no lineales. De forma destacada, en la Sección 4.7 se desarrolla un modelo muy complejo que unifica estas tres disciplinas en un único marco teórico. Por último, se muestran posibles errores de modelado que normalmente no son comentados en los textos farmacéuticos.
En el Apéndice se muestra un artículo actualmente en revisión sobre el uso de la Matriz de Información de Fisher para la determinación de los instantes óptimos de muestreo en un fármaco del que se conoce la distribución poblacional de sus parámetros farmacocinéticos y en los que no se tienen acceso a otros parámetros que también afectan a la respuesta ( nuisance parameters ).
