Reprogramación celular, dinámica mitocondrial y metabolismo
- Autores: Javier Prieto Martínez
- Directores de la Tesis: José Manuel Torres Ibañez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel Serrano Marugán (presid.), Natalia Tapia Seco (secret.), Juan Carlos Acosta Cobacho (voc.)
- Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Biotecnología
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La reprogramación celular es el proceso de reconversión del destino celular somático a un estado pluripotente similar al de las células madre embrionarias. Dadas las importantes diferencias entre ambos estados, esta transformación supone una profunda reorganización del fenotipo celular a todos los niveles. Para ello, las células somáticas deben sortear una serie de barreras celulares y moleculares a lo largo de este proceso. Ambos estados celulares presentan diferencias en la morfología mitocondrial y el metabolismo celular: las células somáticas tienen que modificar su red mitocondrial, desde una morfología tubular a otra fragmentada, y reconvertir su metabolismo, desde un estado oxidativo a otro glucolítico. Este trabajo de tesis doctoral revela que la reconversión mitocondrial y metabólica es una barrera temprana de la reprogramación celular que las células deben salvar para alcanzar el estado pluripotente. Se demuestra que la fisión mitocondrial inducida por al reprogramación celular es dependiente de la fosforilación temprana de Drp1-S579 a través de las quinasas Erk1/2 y Cdk1 de una manera dependiente de c-Myc. La activación temprana de Erk1/2 es, a su vez, dependiente del silenciamiento de la fosfatasa de proteínas Dusp6 inducido por la expresión de Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc. Los datos mostrados aquí sugieren que el cambio metabólico durante esta reconversión celular está impulsado por c-Myc. Así, c-Myc favorece la glucólisis aerobia durante los primeros estadios del proceso mediante la activación de la expresión de enzimas glucolíticas y la inhibición de la fosforilación oxidativa al inducir la expresión de Atpif1. En paralelo, c-Myc también activa la ruta de las pentosas fosfato y la biosíntesis de novo de ácidos grasos, dos rutas anabólicas que sostienen la síntesis de macromoléculas necesarias para la proliferación celular. Durante este cambio metabólico, tiene lugar una remodelación del contenido lipídico de una manera dependiente de c-Myc. En conjunto, estos datos revelan importantes similitudes entre la fase estocástica de la reprogramación celular y los eventos iniciales que dan lugar al desarrollo de tumores.
