Resumen de New methodologies in transition metal catalysis. Organofluorine chemistry as the benchmark application
A lo largo de las últimas décadas, los compuestos organofluorados han encontrado numerosas aplicaciones dentro del campo de las industrias farmacéutica y agroquímica, así como en ciencias de los materiales. Dadas las singulares propiedades del átomo de flúor, éste es capaz de inducir alteraciones significativas en propiedades físico-químicas de las moléculas como lipofilia, distribución de cargas, acidez-basicidad, capacidad de formar enlaces de hidrógeno e incluso, equilibrios conformacionales. Sin embargo, la presencia de flúor en productos naturales es escasa. De hecho, la gran mayoría de las moléculas orgánicas que contienen flúor son sintéticas. De ahí el gran interés por parte de la comunidad sintética en el desarrollo de nuevas metodologías para la introducción de flúor en moléculas orgánicas, bien sea mediante reacciones de fluoración selectivas sobre posiciones específicas de la molécula, o bien mediante el empleo de building blocks fluorados, y así construir la nueva molécula alrededor de estos sillares. En este contexto, en la presente tesis doctoral se describe el desarrollo de nuevas metodologías sintéticas catalizadas por complejos de metales de transición, estableciendo la química de flúor como el principal marco de aplicación de dichas metodologías.
En el capítulo 1 descubrimos que el 1,7-octadieno, líquido, puede actuar como fuente de etileno, gas, in situ mediante metátesis por cierre de anillo, estableciendo una estrategia complementaria a las condiciones de Mori. Esta metodología no sólo supone una ventaja operacional, sino que mejora la seguridad al evitar el uso de un gas inflamable como el etileno. La utilidad de esta metodología se ha ilustrado a través de una nueva reacción tándem multicomponente de metátesis cruzada de eninos-Diels Alder. Además, hemos podido validarla frente a las condiciones de Mori, obteniendo rendimientos comparables e incluso mejores en una secuencia de reacción análoga sobre cetonas y amidas gem-difluoropropargílicas.
En el capítulo 2 describimos la preparación de nuevas familias de heterociclos nitrogenados fluorados mediante catálisis con complejos de oro. A pesar del tremendo auge de la catálisis con complejos de oro a lo largo de la última década, el empleo de sustratos fluorados en este campo ha sido escaso. En nuestro grupo de investigación desarrollamos una nueva metodología para la preparación de aminas homopropargílicas fluoradas con buenos rendimientos, sustratos inexplorados en catálisis de oro. En este contexto y, de acuerdo con el carácter π-carbofílico exhibido por los complejos de oro, vislumbramos la posibilidad de acceder a distintos heterociclos nitrogenados mediante la modificación del “grupo protector” sobre el nitrógeno, desarrollando una reactividad diferencial. Así, cuando empleamos aril aminas, descubrimos una nueva reacción tándem de hidroaminación-aza-Diels Alder formal, dando lugar a esqueletos tetracíclicos presentes en productos naturales y difícilmente accesibles mediante otras metodologías. Un profundo estudio teórico del mecanismo de reacción, nos permitió extender este protocolo a aril aminas con diferentes propiedades electrónicas mediante el estudio del efecto de los ligandos de los complejos de oro sobre las distintas etapas del proceso. Por otra parte, el empleo de alquil aril aminas condujo a la obtención de dihidroquinolinas fluoradas de acuerdo con un proceso tándem de hidroarilación-isomerización. La protección de la amina como carbamato de Boc condujo a la O-adición con pérdida concomitante del resto terc-butilo como isopreno, de acuerdo con la reactividad previamente observada sobre sustratos análogos no fluorados. Finalmente, el empleo de homopropargil amidas permitió la preparación de oxacinas, de acuerdo con la reactividad “clásica” exhibida por los complejos de oro como ácidos de Lewis π-activadores, y dihidropiridinonas, en un novedoso proceso de self-relay catalysis en el que demostramos que el complejo de oro empleado actuaba como activador π y activador σ en distintas etapas del proceso. De esta forma, la catálisis con oro nos ha permitido acceder a cinco familias distintas de heterociclos nitrogenados fluorados de manera sencilla y eficaz. Además, es de destacar que todas estas familias contienen, al menos, una unidad α-amino ácido cuaternario.
Los dos últimos capítulos describen dos procesos enantioselectivos catalizados por complejos de paladio para la 1,1-difuncionalización regioselectiva de olefinas terminales.
Así, en el capítulo 3 se describe un novedoso proceso de 1,1-arilborilación sin precedentes en la literatura mediante la innovadora combinación de la denominada chiral anion phase-transfer catalysis con la catálisis con complejos de metales de transición. La estrategia utilizada se basa en el empleo de un electrófilo insoluble en un medio apolar, como lo son las sales de areno diazonio, en presencia de una catalizador de transferencia de fase. Este último, en medio básico, forma un par iónico con el electrófilo, introduciéndolo en el medio de reacción desde la fase sólida. En presencia de una especie de Pd(0), se produce la adición oxidante, resultando en la formación de especies de aril paladio quirales. A continuación, la reversibilidad de la inserción migratoria y la estabilidad de las especies de π-bencil paladio previamente demostrada por Sigman y colaboradores determinan la 1,1-regioselectividad del proceso. En presencia de una fuente nucleófila de boro, conseguimos la preparación de bencil boronatos quirales de forma enantioselectiva, intermedios sintéticos de gran interés en síntesis orgánica dada su gran versatilidad sintética.
Inspirados por el mecanismo de 1,1-difuncionalización desarrollado en el capítulo 3 y motivados por nuestro interés en aplicar nuevas metodologías a la química de flúor, desarrollamos una de las primeras reacciones de 1,1-arilfluoración enantioselectivas mediante el empleo de ligandos del tipo bis(oxazolina). Sin embargo, dada la barrera cinética para la generación de enlaces C–F mediante eliminación reductora, tuvimos que modificar la propuesta mecanística de un ciclo de Pd(0)/Pd(II), como el empleado en el capítulo 3, a un ciclo de Pd(II)/Pd(IV) en combinación con especies electrófilas de flúor. Esta nueva metodología se aplicó a la β-fluoración de sistemas carbonílicos, dando solución a un problema sintético, pues apenas existen protocolos para llevarla acabo, siendo la mayoría de ellos no enantioselectivos.
