Post-transcriptional regulation of Alpha-Synuclein and link to parkinson's disease

• Autores: Domenica Marchese
• Directores de la Tesis: Gian Gaetano Tartaglia (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Annalisa Pastore (presid.), Juan Valcárcel Juárez (secret.), Ellen Gelpi Mantius (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad Pompeu Fabra
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Proteínas
  • Sociología
    • Problemas sociales
      • Enfermedad
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen

  • El papel que desempeña el procesamiento del ARN en la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas resulta todavía poco claro. Αlfa-synucleina (SNCA) es una proteína neuronal pre-sináptica que representa el componente principal del los cuerpos de Lewy, el rasgo patológico distintiva de la enfermedad de Parkinson (PD). Descubrimientos recientes sugieren que existe una relación entre la patogénesis de PD y la expresión de isoformas del ARN mensajero de SNCA de diferentes tamaños en sus regiones de 3’ no traducidas (‘3’ untranslated regions’). El objetivo de mi tesis doctoral ha sido el descubrimiento de proteínas de unión al ARN (RNA-binding proteins) que regulen la expresión de alfa-synucleina a nivel post-trascripcional.

    Mediante el uso conjunto de herramientas computacionales y experimentales he identificado proteínas que se unen físicamente al ARN mensaje de SNCA y que regulan su metabolismo. Tras un screening de 9000 proteínas humanas utilizando arrays de proteínas, nos hemos centrado en el estudio de dos proteínas en particular: TIAR y ELAVL1. A través de experimentos de knockdown y de sobreexpresión en modelos celulares de HeLa, hemos demostrado la implicación de ambas proteínas en la regulación de la expresión de alfa-synucleina. Ensayos funcionales en vivo nos han permitido descubrir cómo ambas proteínas (TIAR y ELAVL1) actúan a través de mecanismos de protección de la degradación del ARN y de promoción de su traducción (en el caso de TIAR). Por ultimo, hemos encontrado una alteración de los niveles de expresión de TIAR en tejido cerebral post-mortem de pacientes con enfermedad de Parkinson o Atrofia Multisistémica (MSA). La utilización de esta proteína como marcador diagnóstico o pronóstico de PD y MSA se encuentra entre las potenciales aplicaciones futuras de este estudio.