Detectable clonal mosaicism: underlying mechanisms, clinical implications and genetic counselling
- Autores: Judith Reina Castillón
- Directores de la Tesis: L. A. Pérez Jurado (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: J. Sevilla Navarro (presid.), Silvia Bea Bobet (secret.), Francesc Solé Ristol (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad Pompeu Fabra
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Esta tesis amplía el conocimiento sobre el mosaicismo genético y sus implicaciones en el cáncer, proporcionando nuevos datos relacionados con su uso como biomarcador del riesgo tumoral en la anemia de Fanconi (AF), así como su posible papel en la protección del desarrollo del cáncer en AF y leucemia linfocítica crónica (LLC). Por otra parte, esta tesis aborda algunos temas como la adhesión al seguimiento médico, el conocimiento y el impacto psicológico de la AF en las familias afectadas destacando la función necesaria de los asesores genéticos en una unidad de AF. La introducción de la tesis da una visión general de los principales temas relacionados con los resultados mostrados a lo largo de los diferentes capítulos. Éstos son una revisión del mosaicismo como fenómeno biológico detallando sus fuentes principales, los métodos para su detección y sus implicaciones en la salud; neoplasias malignas hematológicas, centrándose en la LLC; una descripción profunda de AF; y finalmente, los puntos clave a considerar en el asesoramiento genético en cada una de las situaciones revisadas anteriormente. El cuerpo principal de la tesis se divide en tres capítulos, con el capítulo 1 dividido en dos partes, donde cada uno aborda los resultados relacionados con el objetivo correspondiente. La discusión es una interpretación global e integración de los resultados que se muestran en el cuerpo principal de la tesis y trata de contextualizarlos en el campo y con el conocimiento publicado anteriormente. Finalmente, las conclusiones son un resumen de los hallazgos principales y mensajes destacables derivados de los estudios realizados.
El mosaicismo genético es un fenómeno cuya frecuencia suele subestimarse porque no siempre produce un efecto fenotípico. Sin embargo, se ha asociado a numerosas condiciones de salud como algunos trastornos mendelianos y mitocondriales, enfermedades letales, anomalías cromosómicas, abortos espontáneos, cáncer o envejecimiento. Gracias al desarrollo de nuevas tecnologías como los SNP array entre otros, la detección de reordenamientos cromosómicos a niveles de mosaicismo cada vez más bajos se ha convertido en una realidad que conduce al establecimiento de una prevalencia del mosaicismo más real y precisa así como al progreso en el descubrimiento de las repercusiones del mosaicismo en la salud. Hay numerosas publicaciones que definen el mosaicismo clonal genético como posible biomarcador de cáncer que, en última instancia, podría tener un impacto positivo en el tratamiento y la supervivencia de estos pacientes en un futuro. Dado el riesgo de cáncer incrementado en individuos con AF y la invasividad de algunas de las pruebas a las que dichos pacientes deben ser sometidos periódicamente para la detección precoz de leucemia, esta tesis ha sido enfocada para demostrar la utilidad del mosaicismo clonal detectable en sangre o saliva como marcador de detección precoz de cáncer, principalmente hematológico, que en un futuro podría mejorar la calidad del seguimiento periódico que estos pacientes deben de realizar. Por otro lado, en este trabajo hemos abordado el mosaicismo clonal no sólo como biomarcador, y potencialmente un factor promotor, de cáncer sino también como un factor protector de su desarrollo. Concretamente nos hemos focalizado en las disomías uniparentales en mosaico (UPD) como posibles factores protectores de ciertos procesos neoplásicos basándonos en su rol protector ya reportado en ciertas enfermedades cutáneas severas. Con todo ello, con esta tesis, hemos pretendido ampliar el conocimiento sobre el mosaicismo genético así como su doble cara como factor promotor o protector de cáncer. Finalmente, hemos evaluado la calidad y periodicidad de los controles médicos en pacientes AF adultos y el rol del asesor genético en dicha enfermedad con el objetivo de demostrar que la información y el apoyo psicológico proporcionados por los asesores genéticos contribuyen a que pacientes y padres tengan un conocimiento satisfactorio de la enfermedad así como una mayor adhesión al seguimiento médico.
A modo de resumen, nuestros resultados sugieren la detección de mosaicismo en sangre como sistema adecuado y menos invasivo de detección precoz de cáncer en la AF y propone la UPD como posible mecanismo de rescate protector frente al cáncer hematológico en el contexto tanto de la AF como de la LLC. Dos roles opuestos del mosaicismo para con el cáncer se convierten en evidentes considerando nuestros datos. Por otro lado, la coordinación de los profesionales y las visitas de los pacientes AF permiten que el seguimiento de los adultos AF siga globalmente las recomendaciones de la guía española de diagnóstico y manejo de AF. Aún así, se detecta que la frecuencia de los controles hematológicos y ginecológicos difieren un poco de la recomendada así como una baja frecuencia de controles por aspirados de médula ósea.
Finalmente, manteniendo informadas a las familias y proporcionándoles apoyo psicológico, los asesores genéticos contribuyen a un satisfactorio conocimiento de la enfermedad.
