Síntesis de Clofarabina mediante el uso de Nucleósido 2'-Desoxirribosiltransferasas

• Autores: Víctor Deroncelé Thomas
• Directores de la Tesis: Rafael Montilla Arévalo (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Jaume I ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Número de páginas: 221
• Tribunal Calificador de la Tesis: Eduardo García Verdugo (presid.), Andreu Soldevila Fàbrega (secret.), David E. Miguel Centeno (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química Sostenible por la Universidad de Castilla-La Mancha; la Universidad de Extremadura; la Universidad Jaume I de Castellón; la Universitat de València (Estudi General) y la Universitat Politècnica de València
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen
  • español

    Los 2-desoxi-2-fluoro-β-D-arabinofuranósidos de pirimidina y de purina son análogos de nucleósidos con un amplio espectro de actividad biológica, y de entre ellos, la clofarabina ha sido aplicada con éxito para el tratamiento de la leucemia aguda pediátrica. La síntesis química de este API (Ingrediente Farmacéutico Activo) requiere de múltiples pasos, lo que supone procesos costosos y no respetuosos con el medio ambiente. De ahí la propuesta de este trabajo de utilizar y evaluar la síntesis enzimática, como alternativa para simplificar el proceso de producción y reducir el coste económico y medioambiental de su producción actual.

    La proteína con actividad desosirribosiltransferasa de Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis fue seleccionada, luego de estudios in silico de acoplamiento molecular, como candidata para llevar a cabo la síntesis. En este sentido, la enzima fue clonada, expresada y producida en cantidades suficientes para las pruebas de concepto y los estudios de optimización del proceso biocatalítico.

    Para nuestro conocimiento, este trabajo (y la patente que le acompaña), es el primer reporte del uso de una nucleósido 2’-desoxirribosiltransferasa para la síntesis de clofarabina. En el trabajo se hace un análisis de los «cuello de botella» que, en el escenario actual, hacen que la síntesis enzimática no sea una opción, claramente competitiva, en relación a la síntesis química de este API y se hacen propuestas para alcanzar este objetivo.

  • English

    2-deoxy-2-fluoro-β-D-arabinofuranosides of pyrimidine and purine are nucleoside analogues with a broad spectrum of biological activity, and among them, Clofarabine has been successfully applied for the treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia. The chemical synthesis of this API (Active Pharmaceutical Ingredient) requires multiple steps, which implies costly and non-environmentally friendly processes. Hence the proposal of this study is to use and evaluate the enzymatic synthesis, as an alternative to simplify the production process and reduce the economic and environmental costs of the current chemical process. The protein with 2′-deoxyribosyltransferase activity from Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis was selected, after in silico molecular coupling studies, as a candidate to carry out the synthesis. In this sense, the enzyme was cloned, expressed and produced in sufficient quantities for the proof of concept studies and the process optimization.