Implicación de la medetomidina y del ácido retinoico en la sensibilización nociceptiva: interacción con anti-inflamatorios no esteroideos
- Autores: Carlos Molina Camacho
- Directores de la Tesis: Juan Fernando Herrero González (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2007
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Javier de Lucio Cazaña (presid.), Julio Pérez Márquez (secret.), Edgar Alfonso Romero Sandoval (voc.), Laura García Bermejo (voc.), Javier Mazarío Torrijos (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: e_Buah
- Resumen
- español
La sensación final de dolor depende de la interacción de un gran número de mediadores químicos tanto a nivel periférico como en el sistema nervioso central. Estos mediadores químicos se pueden dividir en dos grupos: sustancias pronociceptivas, que facilitan la transmisión del mensaje nociceptivo y la aparición del dolor, y sustancias antinociceptivas o analgésicas, que dificultan la transmisión del mensaje y por lo tanto, reducen el dolor o provocan analgesia. La supresión del dolor se puede conseguir mediante la activación de estas sustancias inhibidoras, o/y el bloqueo de los sistemas excitadores.
Entre los sistemas implicados en la nocicepción, hemos estudiado las acciones analgésicas de la medetomidina (MED), un agonista selectivo de los receptores alfa2-adrenérgicos, y las acciones pronociceptivas del ácido retinoico todo- trans (ATRA), un metabolito activo de la vitamina A. Además, hemos estudiado los posibles efectos analgésicos de estos fármacos en la sensibilización inducida por inflamación , así como la posible potenciación de la analgesia mediante la combinación de inhibidores de las ciclo-exigenasas (COX) como el paracetamol (PAR) y su derivado donador de óxido nítrico, el nitroparacetamol (NOP).
El registro de unidades motoras aisladas (UMAs) en ratas Wistar macho mostró que la MED fue un analgésico eficaz en la reducción de respuestas activadas por estimulación mecánica nociva en animales con inflamación. En experimentos de comportamiento y de electrofisiología, observamos que los efectos antihiperalgésicos de la MED depende de la fase de la inflamación, siendo más intensos en la fase de estado que en la de inicio o resolución. El efecto se localizó preferentemente a nivel supraespinal, ya que fue más intenso en animales con la médula espinal intacta que en animales espinalizados. La administración de dosis subanalgésicas de NOP indujo una potenciación de la intensidad y duración del efecto antinociceptivo de la MED.
La administración oral de ATRA indujo un aumento de los reflejos nociceptivos de retirada evocados por estimulación mecánica y térmica en experimentos de comportamiento, tanto en animales normales o con inflamación. Asimismo, ATRA provocó un efecto de sensibilización en repuestas neuronales de la médula espinal, similar a lo observado por la inducción de inflamación, es decir, disminución de los umbrales nociceptivos y expansión de los campos receptores. El mecanismo de acción del ATRA incluyó la activación de receptores RAR y de la estimulación de la expresión de enzimas COX en las astas dorsal y ventral de la médula espinal, analizado mediante técnicas de Western blot e inmunohistoquímica. También estudiamos la actividad analgésica del PAR y NOP en ausencia y en presencia de ATRA. En estos experimentos, observamos que la actividad analgésica del NOP, pero no la del PAR, aumentó en presencia de ATRA hasta un nivel similar al observado en animales con inflamación sin ATRA. Este aumento de actividad puede ser debido a la sobreexpresión de enzimas COX.
Finalmente, estudiamos la posible interacción entre ATRA y MED, fentanilo y S-ketoprofeno administrados por vía sistémica. En este caso, no observamos potenciación del efecto analgésico.
- English
A large number of chemical mediators and neurotransmitters are involved in the processing of nociceptive information, both in peripheral sites and in the central nervous system. The final sensation of pain depends on the interaction among these neuromodulators. Chemical mediators implicated in the nociceptive system can be pooled in two groups: pronociceptive substances, which facilitate the transmission of the nociceptive message and the development of pain, and analgesic or antinociceptive substances, which difficult the transmission of the nociceptive information and, therefore, reduce or eliminate pain. Analgesia can be reached through the activation of inhibitory systems or/and by the blockage of excitatory systems.
Among the systems involved in nociception, we have studied the analgesic actions of medetomidine (MED), an α2-adrenergic agonist, and the pronociceptive actions of alltrans retinoic acid (ATRA), an active metabolite of vitamin A, as well as their possible roles in inflammation-induced sensitization processes. In addition, we studied the possible enhancement of antinociception when combined with cyclooxygenase (COX) inhibitors, such as paracetamol (PAR) and its NO-derivative nitroparacetamol (NOP).
The recording of single motor units (SMU) in male Wistar rats showed that MED was a very efficacious antinociceptive agent, reducing the responses to noxious mechanical stimulation in animals with inflammation. In behavioral and electrophysiological experiments, we observed that its antihyperalgesic effect depends on the time course of inflammation, being more intense in the phase of maintenance than in the early or resolution stages. This effect is mainly located supraspinally, because it was more pronounced in animals with an intact spinal cord than in spinalized animals. The administration of subanalgesic doses of NOP induced a significant enhancement of the intensity and duration of the antinociceptive effect of MED. This observation might be useful in the therapy against pain, specially when considering the reduction of the dose required to induce analgesia.
The oral administration of ATRA induces an enhancement of the nociceptive withdrawal reflexes evoked by mechanical and thermal stimulation in behavioral experiments, either in normal animals or in animals with inflammation. Likewise, ATRA induces a sensitization-like effect on spinal cord neuronal responses, similar to that observed by the induction of inflammation, i.e. decreased thresholds for natural and electrical stimulation and enlargement of cutaneous receptive fields. Thus, ATRA seems to be involved in the mechanisms underlying the generation and/or maintenance of sensitization in the spinal cord. The mechanism of action includes the activation of RAR receptors and the up-regulation of the expression of COX enzymes in dorsal and ventral horn areas of the lumbar spinal cord assessed by Western blot analysis and immunohistochemistry. Since COX enzymes are the substrate of action of COX inhibitors, we studied, using the recording of SMU technique, the analgesic activity of PAR and NOP in the presence and in the absence of ATRA. We observed that the antinociceptive activity of NOP in normal animals, but not PAR, increased in the presence of oral ATRA up to a level similar to that seen in animals with inflammation and without ATRA. This increased analgesic activity might be due to the up-regulation of the expression of COX enzymes induced by ATRA.
Finally we studied the possible antinociceptive interaction of ATRA with MED, fentanyl (FEN) and S-ketoprofen (S-KET). The oral administration of ATRA did not induce a significant enhancement of the antinociceptive effect of any of the compounds studied. However, additional experiments showed an important enhancement of S-KET activity when injected intrathecally, confirming a central, but not peripheral, interaction of ATRA and COX-activity.
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