Efectos espinales y supraespinales de la N-ciclopentil adenosina (CPA) en ratas adultas con inflamación de tejidos blandos|binteracción con sistemas opioides
- Autores: Guillermo Ramos Zepeda
- Directores de la Tesis: Juan Fernando Herrero González (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2005
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José Angel Fuentes Cubero (presid.), Elena Nelly Garcia Lopez Hernandez (secret.), Carmen Pérez García (voc.), Edgar Alfonso Romero Sandoval (voc.), Mariano Ruiz Gayo (voc.)
- Calificación: Sobresaliente Cum Laude
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: e_Buah
- Resumen
- español
La N6- ciclopentil adenosina (CPA) es un análogo de la adenosina que ejerce su acción de forma selectiva sobre el receptor A1. Numerosos estudios muestran que tiene una actividad antinociceptiva centra, localizada esencialmente sobre la medula espinal, y una acción periférica, sobre los nociceptores. Sin embargo, aunque el receptor A1 se localiza en muchas zonas supraespinales, apenas se conoce la implicación de la adenosina supraespinal en el sistema nociceptivo. Asimismo, hay evidencias que sugieren una interacción con los sistemas opiodes, preferentemente en situaciones de inflamación, pero se desconoce como se realiza esta interacción y donde se localiza. Por ello hemos estudiado el efecto antinociceptivo de la CPA, y su interacción con sistemas opioides m y k, utilizando la técnica de registro electrofisiológico de unidades motoras aisladas (UMAs). Las UMAs se activaron mediante ciclos de estimulación nociva mecánica y eléctrica, a unos parámetros capaces de generar el fenómeno medular de wind-up. En una primera serie de experimentos observamos que la CPA produjo una reducción dosis dependiente de las respuestas a estimulación mecánica y eléctrica en animales intactos y sham-espinalizados, pero no en animales espinalizados, lo que demuestra un efecto supraespinal, También observamos que la cirugía espinal potencia el efecto de la CPA, lo que indica la existencia de un sistema inhibidor descendente mediado por la adenosina. Un sistema similar al descrito con opioides endógenos.
En una segunda serie de experimentos observamos que la administración del antagonista especifico de los receptores A1, ciclopentil dimetil xantina (CPT) apenas revirtió el efecto de la CPA en animales intactos y sham-espinalizados, pero fue capaz de prevenir el efecto de la COA. Sin embargo, el antagonista no selectivo de los receptores opioides naloxona, fue capaz de revertir el efecto de la CPA tanto en animales intactos como en sham-espinalizados, pero no fue capaz de prevenir su efecto. Estos resultados demuestran que la actividad antinociceptiva del COA se debe a una interacción directa con el receptor A1 de la adenosina pero, además esta ligada a una actividad secundaria de los receptores opioides en animales adultos con inflamación. Por ultimo, observamos una aumento significativo del wind-up en animales espinalizados tras la administración conjunta de CPA y CPT, alcanzando incluso un valor muy similar al observado en animales intacto. Estos resultados sugieren que la depresión del fenómeno de wind-up, característica de los animales espinalizados, es dependiente en gran media del sistema A1 de la adenosina y puede ser revertida tras la administración conjunta del agonista y del antagonista de este sistema por un mecanismo de acción desconocido. En una ultima serie de experimentos observamos que dosis bajas de naloxona no revierten el efecto antinociceptivo de la CPA mientras que si se revierte con nor BNI. Los resultados no permiten concluir que la interacción entre la CPA y los receptores opioides se realiza preferentemente sobre los receptores k
- English
The adenosine derivative N6-cyclopentyladenosine (CPA) is a selective agonist for the Al receptor type. It is a very potent antinociceptive drug whose actions have been located within the spinal cord and at peripheral sites. However, although high concentrations of the adenosine Al receptor are located at supraspinal areas of the central nervous system, little is known about the involvernent of supraspinal adenosine in the nociceptive system. In addition, sorne studies suggest an interaction between adenosine and opioid systerns but it is not known how and where this interaction occurs.
We have, therefore, studied the antinociceptive effect of CPA and its interactions with j.i and K opioid receptors using the technique of electrophysiological recording of single motor units (SMUs) in intact, spinalized and sham-spinalized male rats. SMUs were activated by noxious mechanical stimulation and by repetitive electrical stimulation that generates the wind-up phenomenon. In a first series of experiments, we observed that CPA dose dependently reduced the responses to noxious mechanical and electrical stirnulation in ¡ntact and sham-spinalized animals, but not in spinalized rats. This clearly suggests that, in the present experimental conditions, CPA effect was mainly localized at supraspinal sites. We also observed that surgery of sham-spinalization induced an enhancement of CPA effect, indicating that spine-related surgery triggers an endogenous antinociceptive system that involves the adenosine systems, similar to that previously observed with endogenous opioids.
In a second series of experiments, we observed that CPA effect in intact and sham-spinalized animais was only partially reversed by the selective adenosine Al receptor antagonist 8-cyclopentyl-l ,3- dimethylxanthine (CPT). However, the pretreatment with CPT inhibited any effect of CPA. The non-selective opioid receptor antagonist naloxone induced full reversal of CPA activity but pretreatment with naloxone did not inhibit the effect. These results suggest that although the antinociceptive activity of CPA is initiated by its interaction with the adenosine Al receptor, a secondary activation of opioid receptors is also present in the maintenance of ttie analgesia, in adult rats with inflammation. Finaily, we observed an important increase of wind-up when CPA and CPT were injected together in spinalized animais, in such a way that the level of wind-up was similar to that observed in animais with an intact spinal cord. These results suggest that the depression of wind-up in spinalized animals, observed in previous studies,¡5 dependent on the activity of the adenosine Al receptor and can be prevented by the combined administration of CPA and CPT. The mechanism involved in this effect is not known. In a third series of experiments, we studied the reversal of CPA effect by Iow doses of naloxone (selective for the t opioid receptor) and by the K oploid receptor antagonist nor-binaltorphimine (nor-BNI). We observed that 10w doses of naloxone did not induce any reversal of CPA effect. However, the administration of nor-BNI induced fuli reversal of CPA antinociception. This indicates that the interaction suggested by adenosine and oploid systems is mainly related to K opioid receptor.
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