Combination of cytotoxic agents and targeted therapy for the treatment of advanced sarcomas: preclinical background and early clinical development
- Autores: Juan Martin Liberal
- Directores de la Tesis: Xavier García del Muro Solans (dir. tes.), Óscar Martínez Tirado (codir. tes.), Josep Ramon Germà Lluch (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Víctor Moreno Aguado (presid.), Jordi Rodon Ahnert (secret.), Emiliano Calvo Aller (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Dipòsit Digital de la UB TDX
- Resumen
Los sarcomas son un grupo de tumores caracterizados por su mal pronóstico y la ausencia de tratamientos efectivos. La mediana de supervivencia de los pacientes afectos de sarcoma avanzado es de tan solo 1 año a pesar de recibir tratamiento. Por lo tanto, es necesario encontrar nuevas estrategias terapéuticas efectivas. Nuestra hipótesis es que la inhibición de la angiogénesis y de la vía de mTOR en sarcomas en combinación con agentes citotóxicos activos potencia la actividad anti tumoral de cada una de las estrategias terapéuticas por separado sin toxicidad significativa.
Para confirmar dicha hipótesis realizamos dos ensayos clínicos fase I con experimentos preclínicos asociados que han sido publicados en revistas científicas internacionales.
Artículo 1: Ensayo clínico fase I de sorafenib en combinación con ifosfamida en pacientes con sarcoma avanzado: un estudio del Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS) Este ensayo clínico fase I evaluó la seguridad, la farmacocinética, la toxicidad limitante de dosis, la dosis máxima tolerada y la dosis recomendada de la combinación de sorafenib más ifosfamida en pacientes con sarcoma avanzado.
Métodos: Doce pacientes con sarcoma (9 sarcomas de tejidos blandos y 3 sarcomas óseos) fueron tratados con sorafenib más ifosfamida a dosis iniciales de 200 mg bid y 6 g/m2 respectivamente. Se utilizó un diseño 3 + 3 de escalada de dosis con cohortes de 3-6 pacientes. También se realizó un estudio in vitro para evaluar la eficacia preclínica de la combinación.
Resultados: Se observaron 3 toxicidades limitantes de dosis: fatiga grado 4 con sorafenib 400 mg bid más ifosfamida 6 g/m2 y encefalopatía y émesis grado 3 con sorafenib 400 mg bid más ifosfamida 7,5 g/m2. También se observaron otras toxicidades como diarrea, síndrome mano-pie, mucositis, neutropenia, erupción cutánea y plaquetopenia. No se observaron efectos relevantes en la PK de sorafenib pero sí un aumento de 4-hidroxifosfamida, el metabolito activo de la ifosfamida. Ocho pacientes consiguieron estabilización de su enfermedad durante más de 12 semanas. In vitro se observó un efecto aditivo.
Conclusiones: La dosis recomendada fue sorafenib 400 mg bid más ifosfamida 6 g/m2, un esquema que permite la administración de dosis activas de ambos fármacos. También se observaron signos preliminares de actividad antitumoral.
Artículo 2: Ensayo clínico fase I y evaluación de la eficacia preclínica del inhibidor de mTOR sirolimus más gemcitabina en pacientes con tumores sólidos avanzados Llevamos a cabo un ensayo clínico fase I en pacientes con tumores sólidos avanzados para identificar la dosis recomendada, evaluar la PK, la actividad farmacodinámica y la eficacia antitumoral preclínica de la combinación de sirolimus y gemcitabina.
Métodos: Diecinueve pacientes fueron tratados con sirolimus 2 o 5mg al día y gemcitabina 800 o 1000mg/m2 en días 1 y 8. La escalada de dosis dependió de la tasa de toxicidad limitante de dosis durante las primeras 3 semanas de tratamiento. Se realizaron biopsias cutáneas pareadas para evaluar la fosforilación de S6 (pS6) como marcador de la inhibición de la vía de mTOR. También se realizó una evaluación de la PK y de la eficacia preclínica de la combinación utilizando 2 líneas celulares diferentes de sarcomas y modelos murinos de leiomiosarcoma.
Resultados: Tres toxicidades limitantes de dosis fueron observadas: transaminitis grado 3, plaquetopenia grado 3 y plaquetopenia grado 4. Los efectos adversos más comúnmente encontrados fueron anemia, neutropenia, plaquetopenia y transaminitis. Los análisis de farmacodinámica demostraron la inhibición de la vía de mTOR con sirolimus a la dosis de 5 mg al día y los resultados de PK no encontraron que la concentración de sirolimus influyera en la eliminación de la gemcitabina. Los hallazgos de los estudios in vitro e in vivo sugieren que la vía de mTOR se hiperactiva con la administración de gemcitabina y que esa activación se revierte con sirolimus. El crecimiento tumoral de los xenografts de leiomiosarcoma fue espectacularmente inhibido por el tratamiento.
Conclusiones: La dosis recomendada fue sirolimus 5 mg al día más gemcitabina 800 mg/m2. Además, se observó actividad antitumoral en los modelos preclínicos de sarcoma, así como inhibición de la vía de mTOR.
