Innovative therapies targeting tumor-microenvironment crosstalk in indolent B-cell non-Hodgkin lymphomas
- Autores: Alba Matas Cespedes
- Directores de la Tesis: Patricia Pérez Galán (dir. tes.), Elías Campo Güerri (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francesc Bosch Albareda (presid.), María Cinta Cid Xutglà (secret.), Christine Benzombes (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Dipòsit Digital de la UB TDX
- Resumen
El linfoma folicular (FL) y la leucemia linfática crónica (CLL) comparten varias características en común: 1) son neoplasias indolentes de célula B, 2) los pacientes generalmente suelen recaer después del tratamiento, 3) ambas patologías siguen siendo incurables. En los dos tipos tumorales, el proceso inicial que provoca la transformación maligna es la adquisición de alteraciones genéticas; sin embargo, el desarrollo y la progresión de las dos patologías depende, en gran parte, de las señales externas recibidas del microambiente tumoral, que favorecen la supervivencia de las células malignas. Por ello, el objetivo principal de esta tesis ha sido explorar nuevas terapias terapéuticas dirigidas a las interacciones entre las células tumorales y su microambiente en FL y CLL.
Para el trabajo en FL, se optó por utilizar la línea celular HK, que son un tipo de células dendríticas foliculares (FDCs) aisladas de amígdalas humanas. Los resultados obtenidos indican que el microambiente en FL, y más concretamente las FDCs, puede modificar profundamente el transcriptoma del FL mediante la activación de diferentes vías, entre ellas: la angiogénesis, la migración, la adhesión y la respuesta a suero de las células. Seguidamente, se demostró que la vía de PI3K es un denominador común de las diferentes vías identificadas, constituyendo una buena diana terapéutica para interferir en la interacción del FL con su microambiente. Los resultados obtenidos demostraron que la inhibición de PI3K por buparlisib (inhibidor de PI3K) reduce significativamente la expresión y secreción de factores proangiogénicos en las células de FL, inducidos después del co-cultivo con las FDCs, así como también inhibe la angiogénesis in vivo. Por otra parte, se demostró que buparlisib revierte la respuesta a suero y las señales de supervivencia derivadas de este co-cultivo. También se descubrió que el co-cultivo con las FDCs aumenta la movilidad de las células de FL, con la consecuente difusión de la enfermedad. Esto sucede mediante: el aumento de la expresión de moléculas de adhesión, que favorecen la adhesión de las células de FL a la matriz extracelular (ECM), y por otro lado, mediante la secreción de moléculas quimiotácticas tales como CXCL12. Buparlisib también inhibe en este contexto; reduciendo la adhesión de las células de FL a la ECM, y reduciendo la secreción de CXCL12 y la migración inducida después del co-cultivo con las FDCs. Además, buparlisib muestra actividad in vivo en modelos subcutáneos y sistémicos de ratón.
Para el trabajo en CLL se optó por trabajar con daratumumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD38. La expresión de CD38 es dinámica en la CLL y está regulada por el microambiente tumoral, considerándose un marcador de mal pronóstico. Los resultados obtenidos con daratumumab muestran que induce lisis celular de las CLL principalmente mediante ADCC y ADCP en presencia de efectores externos, tanto in vitro como in vivo. Sin embargo, daratumumab no es capaz de induce suficiente CDC en estas células. La actividad de daratumumab va más allá de su efecto directo sobre las células tumorales, demostrando su potencial para contrarrestar la interacción con el microambiente y las señales protectoras derivadas de éste. En este contexto, daratumumab interfiere en la migración in vitro de las células de CLL y también en la migración a bazo en modelos de ratón. Por otra parte, daratumumab bloquea la migración transendotelial y la invasión de órganos por parte de las células malignas al reducir significativamente su adhesión a VCAM-1, un componente clave de la ECM; indicando que el tratamiento con daratumumab puede impedir la infiltración de las células de CLL en los tejidos, impidiendo así la diseminación de la enfermedad. Daratumumab también demostró una potente actividad in vivo, impidiendo la progresión tumoral y mejorando significativamente la supervivencia global de los ratones tratados.
