Implementation of a novel analytical framework for large-scale genetic data. Extending the genetic architecture of type 2 diabetes beyond common variants

• Autores: Sílvia Bonàs Guarch
• Directores de la Tesis: David Torrents Arenales (dir. tes.), Josep María Mercader Bigas (codir. tes.), Modesto Orozco López (tut. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Xavier Estivill Palleja (presid.), Manel Vazquez Carrera (secret.), Klaudia Walter (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Genética
      • Genética de poblaciones
    • Biología humana
      • Genética humana
    • Biología vegetal (botánica)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  Dipòsit Digital de la UB  TDX 
• Resumen

  • Los estudios de asociacicin genetica a gran escala (GWAS) han sido imprescindlbles para una mejor comprension de las bases geneticas de las enfermedades complejas, como la diabetes mellltus tipo 2 (T2D). Estos estudios de GWAS se han beneflciado de tecnicas estadfstlcas como la lmputacion de genotlpos, que permiten incrementar el numero de variantes testeadas en un chip de genotipos, de medio mill6n hasta decenas de millones de variantes a partir de un catafogo o panel de referenda exhaustivo de variantes geneticas. El exito de la lmputaci6n de genotipos se ha maximlzado gracias a la creaci6n de varios paneles de referencla basados en secuenciaci6n como el 1000 Genomes Project (1000G) y el UK10K Consortium (UKlOK). Una de las limitaciones de la imputaci6n de genotipos es la presencia de artefactos que resultan en falsos positivos y la presencia de predicciones de genotipos imprecisas que disminuyen el poder estadfstlco de los datos de GWAS. Par otro tado, estas practicas son computaclonalmente intenslvas, cosa que ha lmpllcado la lntroduccl6n de tecnicas de computaci6n de alto rendimiento para analizar muestras cada vez mas grandes y paneles de referenda cada vez mas densos y con mayor nombre de individuos. Sin embargo, aunque los GWAS han incrementado el tamaiio de la muestra de unos pocos miles a decenas de miles de individuos, se han estudiado etnias ·dlferentes y se ha lncrementado la cobertura y dlversldad genetica con la imputaclon de genotipos y las nuevas tecnicas de secuenciaclon, s61o se ha podido explicar una pequef\a fracc!6n de la heredabilidad de la T2D ( < 10%).

    La hip6tesis de esta tesis se basa en que una fracci6n de la heredabilidad de la T2D se haya oculta en datos publicos previamente analizados y que se puede recuperar mediante el re-analisls con tecnicas de lmputaci6n de genotlpos con los nuevos paneles de referenda basados en secuenciacl6n como el 1000G i el UK10K. Esta tesis enfatiza el valor compartir los datos y demuestra que en conjunci6n con desarrollos metodol6gicos innovadores, es una estrategia eficaz para una mejor comprensi6n de los mecanismos moteculares de la T20 y otras enfermedades complejas.

    Prlmeramente, esta tesls ha generado un conjunto de practlcas para un mejor aprovechamiento de los datos geneticos lndlvlduales a partir de la imputaci6n.

    Se ha desarrollado un marco computacional para apllcar de forma efectiva los protocolos de control de calidad de datos genotipicos. A continuacion, se han establecido una serie de practicas para la imputaci6n de genotipos que permiten filtrar adecuadamente variantes mal lmputadas en cualquier panel de referenda basado en secuenclacl6n y se ha generado una estrategia para comblnar las contribuciones de diferentes panel es de referencia.

    En segundo lugar, se han re-analizado los datos de GWAS de T2D de "'70,000 individuos mediante la imputacl6n de genotipos con los paneles de 1000G I UK10K y las nuevas practlcas establecldas en la anterior secci6n. Esta estrategla nos ha permltldo descubrlr siete nuevas reglones asocladas con T2D. Dos de estas regiones se han ldentificado mediante una variante de baja frecuencia alelica y rara, respectivamente. La nueva variante rara se localiza en el cromosoma X, implica uno de las lncrementos de rlesgo para T2D mas grandes encontrados en poblaclones europeas y se ha caracterizado funcionalmente como modulador de un enhancer del gen AGTR2.

    Estos resultados demuestran que el re-anallsis de datos publicos genetlcos a gran escala mediante la imputaci6n de genotipos es una estrategia resolutiva para comprender de forrna mas completa la bases geneticas de enfermedades comoleias coma la T2D.