Genetic risk factors in Schizophrenia and Neurodevelopmental disorders: Association and epistatic analyses of Neuritin-1 gene and white matter related genes = Factores genéticos en esquizofrenia y enfermedades del neurodesarrollo: análisis de asociación y epistáticos en el gen Neuritina-1 y en genes relacionados con la m
- Autores: Claudia Prats Balado
- Directores de la Tesis: Mar Fatjó-Vilas (dir. tes.), Lourdes Fañanás Saura (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Rosa Catalán (presid.), Carme Gallego Gonzalez (secret.), Sergi Papiol Miró (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Dipòsit Digital de la UB TDX
- Resumen
Actualmente, se estima que alrededor de 450 millones de personas en el mundo sufren de un trastorno mental o de la conducta. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el 33% de los años vividos con discapacidad (YLD) se asocian a trastornos psiquiátricos. En este sentido, los trastornos psicóticos, incluyendo la esquizofrenia (EQ), siguen siendo uno de los trastornos mentales más desconocidos y costosos en términos de sufrimiento humano y gasto social.
En los últimos años, el campo de la genética molecular ha estado descubriendo evidencias acerca de la compleja arquitectura poligénica de la EQ y de otros trastornos relacionados. Además, los estudios GWAS han identificado varios genes asociados con EQ, los cuales se ha demostrado que convergen en vías moleculares complejas e identificables relacionados con la plasticidad sináptica, la neurotransmisión y los procesos de conectividad. Además, estos estudios han informado de un importante solapamiento genético a través de varios trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia (EQ), el trastorno bipolar (TB), el trastorno depresivo mayor (TDM) o los trastornos del espectro autista (TEA), lo que se suma a la consideración de mecanismos fisiopatológicos comunes en estos trastornos. En este sentido, el creciente cuerpo de evidencias ha establecido que la conectividad y la plasticidad sináptica modulada por la actividad neuronal, es una característica inherente de la función cerebral durante el desarrollo y la edad adulta.
La presente tesis plantea la hipótesis de que la variabilidad genética en genes implicados en la plasticidad sináptica (NRN1, BDNF y DTNBP1) y/o en las vías relacionadas con la materia blanca (y sus interacciones) se asociarán con Trastornos del Espectro de la Esquizofrenia (TEE). Además, debido al solapamiento clínico, cognitivo, de neuroimagen y genético observado a través de los diferentes trastornos psiquiátricos, también hipotetizamos que la variabilidad genética estudiada se asocia con otros trastornos psiquiátricos del neurodesarrollo, como el TEE y TEA. En este sentido, se han llevado a cabo cuatro estudios. Los tres primeros estudios analizan la variabilidad genética del gen Neuritin-1 (NRN1) y su relación con el riesgo de desarrollar TEE y TB, así como algunos fenotipos clínicos y cognitivos tanto en pacientes como en sujetos sanos de la población general. Además, en estos estudios también analizamos si la acción de NRN1 es modulada por otros genes como BDNF y DTNBP1. El cuarto estudio analiza los efectos integradores de un conjunto de genes relacionados con la materia blanca (genes relacionados con Oligodendrocitos/mielinización - OMR) y su contribución a TEE y TEA. Nuestros resultados centrados en la variabilidad genética del gen NRN1, sugieren que su variabilidad genética tendría un impacto en el riesgo de desarrollar TEE / TB y también en la presencia de síntomas depresivos en la población general. Este efecto pleiotrópico también se ve respaldado por sus efectos sobre otros fenotipos: como el rendimiento cognitivo y la edad de inicio. Además, nuestros resultados de interacción genéticas (gxg) sugieren que la acción de NRN1 es modulada por los genes BDNF y DTNBP1. Por otro lado, los resultados del cuarto estudio sugieren que algunas de las variantes de riesgo genético de los genes OMR parecen ser compartidas a través de del continuum TEE-TEA. El hecho de que algunos genes OMR estén ligeramente asociados con ambos trastornos, así como también, debido a su participación en los efectos epistáticos detectados, parece apoyar la noción de que la desregulación en los procesos de mielinización podría ser subyacente a la susceptibilidad para desarrollar TEE o TEA. Para concluir, se necesitan más estudios genéticos que ayuden a descifrar el trasfondo biológico subyacente a los trastornos mentales, lo que en última instancia puede conducir a un mejor tratamiento con el fin de mejorar la calidad de vida de los pacientes
