Desarrollo de un modelo matemático topológico a partir de quinolonas para predecir la actividad antibacteriana frente a Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM): búsqueda y obtención de nuevos antibacterianos / tesis doctoral presentada por D. José Ignacio Bueso Bordils ; dirigida por [el] Dr. D. Pedro A. Alemán López, [el] Dr. D. Gerardo M. Antón Fos [y la] Dra. Dña. M. Teresa Pérez Gracia.
- Autores: José Ignacio Bueso Bordils
- Directores de la Tesis: Pedro Antonio Aleman Lopez (dir. tes.), María Teresa Pérez Gracia (codir. tes.), Gerardo Manuel Antón Fos (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad CEU - Cardenal Herrera ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Gregorio Asensio Aguilar (presid.), Manuel Antonio Rodríguez Iglesias (secret.), Ramón García Domenech (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: Repositorio Institucional CEU
- Resumen
En este estudio se elaboran, en un primer capítulo, la obtención de varias ecuaciones de predicción de propiedades farmacocinéticas y de actividad antibacteriana de un grupo de quinolonas activas, ampliamente utilizadas hoy en día debido a su amplio espectro de actividad y sus ventajosas propiedades farmacocinéticas. Los resultados obtenidos son satisfactorios, encontrándose un buen ajuste entre las propiedades experimentales y las propiedades predichas de los compuestos seleccionados por dichas ecuaciones.
En el segundo capítulo se obtienen varios modelos que discriminan actividad antibacteriana general y actividad antibacteriana frente a SARM, por la aplicación del análisis discriminante lineal (LDA) en un grupo de quinolonas activas y un grupo de quinolonas y moléculas estructuralmente relacionadas inactivas. Después de una selección farmacológica virtual en una biblioteca de 6375 compuestos, el modelo de actividad antibacteriana general seleccionó 263 como compuestos activos, de los cuales de los que 105 (40%) compuestos poseían actividad antibacteriana demostrada en la bibliografía. Tras añadir una ecuación discriminante de actividad frente a SARM a dicho modelo, se seleccionaron 34 compuestos como posibles agentes activos frente a SARM, de los que encontramos datos bibilográficos que confirmaban esta actividad específica en 9 de ellos (26,5%). Sólo estos datos justifican y demuestran la enorme utilidad de este método, mucho más eficaz y económico que el clásico método de ensayo y error.
En el tercer capítulo el objetivo es la generación de una biblioteca combinatoria de 1000 quinolonas y su screening virtual basado en la ecuación discriminante frente a SARM para determinar estructuras potencialmente activas que puedan sintetizarse de manera sencilla.
En el cuarto capítulo se describen los métodos de síntesis orgánica de varios compuestos teóricamente activos seleccionados por la ecuación de actividad frente a SARM del capítulo anterior, junto con datos de IR, RMN-1H, RMN-13C y RMN-19F.
En el quinto capítulo se realizaron ensayos microbiológicos frente a SARM según las normas de la CLSI de las quinolonas sintetizadas y de algunos compuestos seleccionados en el capítulo 2 cedidos sin compromiso alguno por varias empresas, encontrándose datos interesantes de actividad frente a SARM en varios compuestos, tanto de síntesis como comerciales.
Por lo tanto y a la vista de nuestros resultados, consideramos que la topología molecular es una herramienta económica, potente y útil para la identificación de nuevos compuestos con actividad antibacteriana, que podrían resultar útiles frente a bacterias resistentes a los antibióticos convencionales.
