Resumen de Design and development of novel therapeutic strategies targeting K-Ras driven Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

María Teresa Blasco Lázaro

• Genetic elimination of Egfr in a K-Ras driven Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) mouse model prevents tumor development. However, it was unknown whether the inhibition of EGFR tyrosine kinase activity could be a suitable therapy for K-Ras driven PDAC patients. In this thesis, we have demonstrated that Egfr catalytic activity is essential for PanIN and PDAC initiation even in the context of chronic pancreatitis and in the absence of p16Ink4a/p19Arf tumor suppressor genes. Nevertheless, inactivation of Egfr is not sufficient to inhibit tumor development of aggressive K-RasG12V;p53-null adenocarcinomas. In this context, it has been determined that ErbB2 plays a critical role triggering Egfr phosphorylation and MAPK signaling activation.

  Recently, it was demonstrated that c-Raf, a downstream mediator of K-Ras, is essential for the initiation of K-Ras driven PDAC. Unfortunately, in a p53 deficient background, ablation of either Egfr or c-Raf, as well as expression of an Egfr kinase dead receptor is not sufficient to inhibit tumor appearance although tumors develop with significant longer latencies. The extensive crosstalk between redundant signaling pathways in tumor cells suggests that concurrent inhibition of multiple effector pathways could be a promising therapeutic strategy to induce conclusive responses. Consistent with this, it was determined that simultaneous elimination of Egfr and c-Raf, in a p53 deficient context, completely blocks PDAC initiation.

  Of note, these and other studies were performed using GEMMs that only reveal the effect of selected targets in first stages of pancreatic tumorigenesis. The development of a new PDAC therapeutic mouse model has allowed us to address the therapeutic value of Egfr inhibition and its combination with c-Raf in full-blown tumors. Elimination or inhibition of Egfr in established tumors demonstrates that its function is dispensable for PDAC maintenance and progression, whereas combined ablation of Egfr and c-Raf results in a significant therapeutic effect. Nonetheless, few tumors can progress upon target elimination, suggesting the existence of tumor heterogeneity and indicating that other signaling pathways are involved in this response. Future studies will address this issue to find better therapeutic combinations.

  La eliminación genética de Egfr en un modelo murino de Adenocarcinoma Ductal Pancreático (PDAC) inducido por el oncogén K-Ras impide el desarrollo tumoral. Sin embargo, se desconoce si la inhibición de la actividad tirosina quinasa de EGFR podría ser una terapia adecuada para pacientes de PDAC. En esta tesis hemos demostrado que la actividad catalítica de Egfr es esencial para el desarrollo de lesiones PanIN y PDAC incluso en el contexto de pancreatitis crónica y en la ausencia de los genes supresores de tumores p16Ink4a/p19Arf. Sin embargo, la inactivación de Egfr no es suficiente para inhibir el desarrollo tumoral en ausencia de p53. En este contexto, se ha determinado que ErbB2 juega un papel importante en la fosforilación de Egfr y en la activación de la vía de señalización MAPK.

  Recientemente se ha demostrado que c-Raf, un intermediario de la vía de K-Ras, es esencial para la iniciación de PanIN y PDAC inducidos por el oncogén K-Ras. Lamentablemente, en ausencia de p53, la eliminación o inhibición de Egfr así como de c-Raf retrasa pero no impide la aparición de PDAC. La gran interacción y redundancia entre distintas vías de señalización en células tumorales sugiere que la inhibición simultánea de varias vías de señalización podría ser una estrategia terapéutica prometedora para inducir respuestas más concluyentes. De acuerdo con esto, se ha descubierto que la deleción simultánea de Egfr y c- Raf, en ausencia de p53, bloquea completamente la aparición de tumores.

  Cabe destacar, que estos y otros estudios se han realizado utilizando modelos animales que sólo permiten estudiar el efecto de las dianas de interés durante las primeras etapas del desarrollo tumoral. La generación de un nuevo modelo de ratón terapéutico de PDAC nos ha permitido abordar el efecto de inhibir Egfr y su combinación con c-Raf en la progresión tumoral. La eliminación o inhibición de Egfr en tumores ya establecidos es prescindible para la progresión de PDAC, mientras que la eliminación simultánea de Egfr y c-Raf resulta en un efecto terapéutico significativo. No obstante, en ausencia de las dianas, algunos de los tumores continúan progresando, lo que sugiere la existencia de heterogeneidad tumoral y de otras vías de señalización implicadas en esta respuesta. Futuros estudios abordarán este problema en busca de mejores combinaciones.