Aplicación de la fotocatalisis en flujo como una nueva hierramienta para el descubrimiento de nuevos fármacos
- Autores: Irini Abdiaj
- Directores de la Tesis: Rafael Luque Álvarez de Sotomayor (dir. tes.), Manuel Jesus Alcazar Vaca (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Córdoba (ESP) ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Wim De Borggraeve (presid.), Alina-Mariana Balu (secret.), José Manuel Bartolomé Nebreda (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química Fina por la Universidad de Córdoba
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Helvia
- Resumen
1. introducción o motivación de la tesis En esta tesis se presentará el desarrollo nuevas metodologías para la inserción de C(sp3) en moléculas orgánicas. Hay evidencias que ese aumento del carácter alifático de las moléculas candidatas a futuro fármacos mejora la farmacocinética y farmacodinámica de las mismas. La combinación de la química del flujo con la fotocatálisis ofrece nuevas posibilidades en el acoplamiento C(sp3) -C(sp2). Los proyectos se centran en la química heterocíclica considerando su aplicabilidad en química médica.
2.contenido de la investigación Las nuevas metodologías para la trifluorometilación de arenos y heteroarenos tienen una gran demanda en la industria química y farmacéutica. En el Capítulo 2 de esta tesis se describe un protocolo en flujo continuo para la inserción del grupo trifluorometilo en heterociclos altamente funcionalizados. Esta metodología fotoredox se basa en el uso de trifluorometanosulfinato de sodio (CF3SO2Na) como el agente de trifluorometilación y el complejo de iridio [Ir{dF(CF3)ppy}2](dtbpy)]PF6 como catalizador fotoredox. Un conjunto de heterociclos altamente funcionalizados resultó compatible con la metodología, y se obtuvieron rendimientos de moderados a buenos dentro de los 30 minutos del tiempo de residencia. Este proyecto se realizó en colaboración con la Universidad Tecnologica de Eindhoven y el proyecto se finalizó con una publicación en Synthesis 2017, 49, 4978-4985.
En el Capítulo 3, se describe la transferencia de una reacción fotoredox en batch a flujo. La catálisis combinada de Ni/Ir proporciona una metodología muy interesante para el acoplamiento cruzado C(sp3) -C(sp2) en condiciones suaves de reacción. Sin embargo, las condiciones de reacción en batch limitan su aplicabilidad a la producción a pequeña escala debido a la limitada penetración de la luz. Este nuevo procedimiento en flujo mejora claramente la escalabilidad de la reacción por el tamaño del reactor y la reducción del tiempo de operación, y permite la preparación de compuestos interesantes para el descubrimiento de fármacos en cantidades multigramo. Los resultados de este proyecto se han publicado en Bioorg. Medicina. Chem. 2017, 25, 6190-6196.
La reacción de Negishi es una metodología versátil y compatible con muchos grupos funcionales que permite el acoplamiento cruzado de reactivos de organocíncicos con diferentes haluros de arilo. Teniendo en cuenta nuestra experiencia en la preparación de soluciones claras de compuestos organocíncicos en condiciones de flujo continuo, decidimos estudiar su comportamiento bajo irradiación de luz. Sorprendentemente, observamos que la reactividad de estos compuestos organometálicos bajo irradiación de luz visible es altamente mejorada. Estudiamos esta nueva versión de la reacción de acoplamiento cruzado de Negishi usando níquel (Capítulo 4) y paladio (Capítulo 5) como catalizadores. La reacción de Negishi catalizada por níquel y luz (Capítulo 4) permitió el acoplamiento cruzado de diferentes reactivos de alquilcinc que no eran accesibles anteriormente en ausencia de luz. El alcance del haluro de arilo se amplió aún más a bromo y derivados de cloro, poco descritos en la reacción tradicional de Negishi catalizada por níquel. El método proporciona acceso a nuevos derivados con valor potencial en química médica. Los estudios mecanísticos sugieren que un complejo formado entre Ni y Zn es el que absorbe la luz visible sin la necesidad de un fotosensibilizador exógeno. Como la reacción se lleva a cabo en flujo, la reacción se puede escalar directamente extendiendo el tiempo de trabajo del equipo. Los resultados de este trabajo se publicaron en Angew. Chem Int. Ed. 2018, DOI: 10.1002 / anie.201802656. Además, el trabajo se destacó como contraportada de la edición correspondiente.
El origen de la exploración de la reacción de Negishi catalizada por paladio e inducida por luz (Capítulo 5) comenzó con la limitación observada en la metodología anterior para el acoplamiento cruzado de derivados de haluro más desactivados u organocincicos problemáticos como los reactivos de Reformatsky. También en este caso, la reacción fue claramente acelerada por la irradiación de luz visible. El alcance de la reacción incluyó compuestos aromáticos y heteroaromáticos con alta densidad electrónica que no suelen funcionar en este tipo de reacciones de acoplamiento como se pudo comprobar al realizar las reacciones en ausencia de luz. Los estudios mecanísticos mostraron de nuevo la importancia de la formación de un complejo bimetálico entre paladio y zinc que permitía la absorción de la luz visible. Además, la investigación mediante la técnica de RMN sugiere que este complejo acelera el paso de adición oxidativa del ciclo catalítico. La reacción ha sido ampliamente estudiada y este trabajo será enviado para su publicación en Journal of the American Chemical Society.
Junto con este último trabajo, para probar la aplicabilidad de estas nuevas metodologías no solo en el descubrimiento de fármacos sino también en el proceso de desarrollo de los mismos, seleccionamos la reacción de Negishi inducida por luz y catalizada por Ni para escalarla con un equipo piloto de producción. Este proyecto se describe en el Capítulo 6 y fue posible gracias a la colaboración con Corning Inc. que nos permitió utilizar su Corning G1 5-modules Photoreactor. La ampliación progresó con éxito proporcionando 20-40 gramos de productos finales puros. Además, la monitorización en línea mediante RMN demostró ser esencial para analizar el primer paso de esta reacción, la formación del compuesto órganocíncico. Este trabajo está terminado y será enviado a Journal of Organic Chemistry próximamente cumpliendo con una invitación de la revista recibida en nuestro equipo.
3.conclusión Estas nuevas y sencillas metodologías para insertar motivos alifáticos en moléculas orgánicas proporcionan nuevas herramientas para los químicos sintéticos. Las metodologías son simples de ejecutar y la química de flujo permite una reproducibilidad y escalabilidad. La fotocatálisis ofrece condiciones de reacción suaves con una amplia tolerancia de grupos funcionales y compuestos heterocíclicos, clave en química médica. Además, la combinación de fotocatálisis con catálisis de metales de transición sin el uso de fotosensibilizador exógeno abre nuevas vías dentro de este campo. Estos hallazgos no solo permiten nuevos patrones de reactividad para moléculas de baja reactividad, sino que también han creado nuevos conocimientos sobre las interacciones bimetálicas y la absorción de la luz visible. Como se demostró en los capítulos anteriores de esta tesis, hay pruebas claras de que la reactividad de dos metales de transición, como níquel y el paladio, se puede mejorar mediante la interacción con cinc bajo irradiación con luz visible. Aunque se requieren futuras investigaciones mecanicistas para elucidar y caracterizar todos los intermedios de estas interacciones bimetálicas, el potencial de este enfoque es obvio. Cambia la forma en que los químicos sintéticos utilizan los catalizadores de metales de transición y permite nuevos patrones de química a través de la irradiación de la luz. Realmente creemos que todavía hay más interacciones bimetálicas para explorar y descubrir que puede abrir nuevas puertas al químico sintético para acceder a un espacio químico más complejo.
4. bibliografía
