Estudio morfológico y molecular de los adenomas somatotropos
- Autores: Juan José Borrero Martín
- Directores de la Tesis: Inés María Martín Lacave (dir. tes.), Miguel Ángel Japón Rodríguez (dir. tes.), Dolores Isabel Segura Ayestarán (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2001
- Idioma: español
- Número de páginas: 147
- Tribunal Calificador de la Tesis: Alicia Villena García-Cabrera (presid.), José Carmelo Utrilla Alcolea (secret.), Concepción Parrado Romero (voc.), Carmen Sáez Torres (voc.), Ricardo Astorga Jimenez (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: Idus
- Resumen
Los adenomas productores de GH son la causa de más del 99% de los casos de acromegalia y uno de los tipos más frecuentes de adenomas hipofisarios, ya que suponen un 20% del total, segundo en frecuencia tras los prolactinomas. Estos pacientes tienen una morbimortalidad elevada, secundaria a una mayor incidencia de diversos procesos como hipertensión, diabetes, infecciones pulmonares o cáncer, relacionados con unos niveles séricos de GH más elevados que los de la población normal. Por ello, el objetivo de la terapéutica no es solo la excisión (o disminución) de la masa selar, sino también la restauración a niveles normales de la secreción basal de GH.
Las clasificaciones morfológicas de los adenomas hipofisarios han mostrado históricamente una baja correlación clínico-patológica, por lo que se han venido incorporando a las mismas nuevos datos procedentes de la inmunohistoquímica y del examen utltraestructural. El desarrollo de técnicas de biología molecular suponen una nueva oportunidad de incorporar la clasificación de estos tumores las alteraciones moleculares que subyacen en el proceso neoplásico.
Se han descrito varias alteraciones moleculares en los adenomas hipofisarios productores de GH. En el 35-40% de detectan mutaciones puntuales en el gen de la subunidad α de la proteína G estimuladora (oncogén gsp), provocando una activación permanente de la adenilciclasa y un aumento de los niveles de AMPc intracelular, relacionado con el crecimiento celular y con la secreción hormonal de la célula neoplásica.
Los adenomas productores de GH conservan la sensibilidad a somatostatina, por lo que son muy útiles en su tratamiento los análogos, como octreótida o lanréotida. La respuesta a estos fármacos parece depender de los niveles de expresión tumoral de receptores de somatostatina. Por último la expresión del gen hpttg se ha relacionado directamente con la invasividad de los adenomas hipofisiarios hormonoproductores.
Con el propósito de estudiar el impacto que la determinación de estas moléculas implicadas en la tumorigénesis pueda tener en la clasificación y manejo clínico de los adenomas hipofisarios planteamos el desarrollo de esta Tesis con los siguientes objetivos concretos:
1. Considerar la importancia de un enfoque a la vez morfológico y molecular en la clasificación de los adenomas hipofisiarios.
2. Valorar el adenoma productor de GH asociado a la acromegalia como modelo para realizar una correlación de las alteraciones moleculares y morfológicas con las características clínicas.
3. Estudiar la incidencia de las mutaciones del oncogén gsp en adenomas productores de GH y su relación con el fenotipo tumoral y la clínica.
4. Estudiar la expresión de los distintos subtipos de receptores de somatostatina, su relación con el oncogén gsp, así como su correlación con la respuesta al tratamiento, la evolución y el pronóstico de los adenomas GH.
5. Conocer la expresión de hpttg en los adenomas productores de GH, y correlacionarla con el fenotipo tumoral y el pronóstico.
CONCLUSIONES De los resultados presentados en este trabajo podemos establecer las siguientes conclusiones:
1. La incorporación de datos morfológicos y moleculares permite realizar una completa clasificación funcional de los adenomas hipofisiarios, siendo la acromegalia útil como modelo de estudio para correlacionar esta clasificación con el pronóstico y la respuesta al tratamiento.
2. El diámetro tumoral se relaciona directamente con el pronóstico, siendo infrecuentes los casos de microadenomas con una mala evolución.
3. El estudio inmunohistoquímico hormonal pone de manifiesto en adenomas GH una frecuente coexpresión de PRL, incluso sin morfología mamosomatotropa, seguida en frecuencia por la subunidad alfa de hormonas glicoproteicas.
4. EL tipo morfológico ultraestructural de adenoma se correlaciona con el tamaño tumoral, la capacidad productora de hormonas hipofisiarias, la respuesta a análogos de la somatostatina y la evolución clínica.
5. El oncogén gsp se presenta en un porcentaje considerable de adenomas productores de GH, afectando en la mayoría de los casos la mutación a la posición Arg201.
6. La presentación clínica y morfológica de los adenomas gsp+ es muy similar a la de los adenomas gsp-, aunque muestran una mayor capacidad productora y secretora de GH.
7. La presencia en un adenoma de morfología densamente granulada y mutación gsp se asocia en una mayoría de los casos a buena evolución clínica.
8. La mayoría de los adenomas con mala evolución corresponden al tipo poco granulado y gsp-.
9. Se observa expresión de los cinco tipos de receptores de somatostatina en los adenomas GH, sin diferencias evidentes entre distintos subtipos de adenomas, ni correlación entre respuesta a análogos y expresión de receptores.
10. La expresión de hPTTG es frecuente en los adenomas GH y puede tener aplicación como indicador pronóstico.
