Resumen de Origen y consecuencias de la inflamación en depresión
Introducción: la depresión constituye uno de los principales problemas de salud pública. Alrededor de un tercio de los pacientes son resistentes al tratamiento farmacológico, por lo que se necesita profundizar en su fisiopatología para desarrollar estrategias terapéuticas más eficaces.
La inflamación que acompaña a la depresión podría estar desencadenada por el defectuoso manejo del estrés que presentan los pacientes. Diferentes rutas de señalización en cerebro y en células de la periferia podrían verse afectadas constituyendo un nexo entre las hipótesis neuroinflamatoria, monoaminérgica y la posible participación del microbioma a través de la traslocación bacteriana en esta enfermedad psiquiátrica.
Objetivo: investigar si la inflamación desencadenada por el estrés juega un papel en la fisiopatología de la depresión a través de la activación de la inmunidad innata involucrando a la microbiota intestinal y a la señalización intra e intercelular en cerebro.
Material y métodos: se empleó el chronic mild stress (CMS) en rata Wistar como modelo experimental de depresión y se caracterizaron bioquímicamente las vías de las MAPKs, Nrf2, kinureninas y transmisión monoaminérgica. Se administraron tres antidepresivos de diferente mecanismo de acción (desipramina, escitalopram y duloxetina) para contrastar la modulación de las mismas. Para evaluar los efectos de la traslocación bacteriana, se realizó un protocolo crónico con antibióticos para reducir la flora intestinal. Profundizando en el comportamiento de tipo depresivo, se bloquearon algunos mediadores inflamatorios en el modelo de administración de lipopolisacárido (LPS) inductor del sickness behavior en ratón. Finalmente, se analizaron muestras del área 9 de Brodmann (BA9) procedentes de pacientes depresivos, correlacionando con la presencia o ausencia de antidepresivos.
Resultados: La ruta antioxidante de Nrf2 se encontró afectada tras el CMS en córtex cerebral (PFC) pero no en el hipocampo. Los antidepresivos, particularmente desipramina y duloxetina, consiguieron restaurar su expresión en el PFC, ejerciendo escasas acciones en el hipocampo.
La activación inflamatoria de la IDO y la TDO en el PFC tras el CMS incrementó los niveles de los metabolitos de la kinurenina. Además, la exposición al CMS modificó elementos monoaminérgicos hacia una reducción de su señalización. Los antidepresivos revirtieron la mayoría de los efectos potencialmente dañinos sobre ambas vías.
El CMS indujo una disfunción intestinal y una traslocación bacteriana desde el colon. La descontaminación intestinal con antibióticos previno la traslocación bacteriana y restauró el incremento en la MAPK p38 y el descenso en la ruta de Nrf2 en el PFC. La expresión de las formas activadas de las MAPKs se observó en microglía y neuronas, pero no astroglía. Además, algunas de las alteraciones comportamentales que el CMS provocó no se produjeron en el grupo tratado con antibióticos.
La prevención de la activación de la vía de las kinureninas en el modelo de inyección de LPS en ratón no tuvo efectos relacionados con la anhedonia y la motivación. El bloqueo del FGF-21 restauró la preferencia por sacarosa a las 24 horas tras LPS, señalándole como posible responsable de la disminución registrada durante el sickness behavior.
En cerebros humanos se reveló un incremento de la Hsp 70, las MAPKs y el Bcl-xL y una disminución en la DUSP2 y en la expresión nuclear de Nrf2 en el BA9. Además, las alteraciones persistieron a pesar del tratamiento con antidepresivos, que incrementó la S100A10 implicada en la distribución de los receptores de serotonina.
Conclusiones: los resultados aportados refuerzan la idea de desequilibrios inflamatorios en depresión a través de mecanismos en el PFC que involucran a las MAPKs, la ruta de Nrf2, la vía de las kinureninas y el metabolismo monoaminérgico.
Los descubrimientos descritos en esta Tesis Doctoral podrían representar la posibilidad de una mejora en tratamientos disponibles contra la depresión.
