Estudios sintéticos de productos naturales marinos: peróxidos cíclicos y lípidos fenólicos

• Autores: Juan José Pantoja González
• Directores de la Tesis: Mª Jesús Ortega Agüera (dir. tes.), Eva Zubía Mendoza (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Cádiz ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Francisco Quílez del Moral (presid.), F. J. Moreno Dorado (secret.), Amelia Díaz Morilla (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomoléculas por la Universidad de Cádiz
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• Resumen

  • La investigación realizada en la presente Tesis Doctoral se centra en el desarrollo de estudios sintéticos sobre dos familias de productos naturales marinos: los stolonoxidos y los schizoles.

    Los stolonoxidos son metabolitos de ascidias del género Stolonica que presentan inusuales estructuras, caracterizadas por contener un anillo de 1,2-dioxano enlazado a uno de tetrahidrofurano. Además el anillo de peróxido es importante para la alta actividad citotóxica mostrada por los stolonoxidos. En esta Tesis se ha realizado la síntesis de un compuesto, análogo al sistema bicíclico de los stolonoxidos, formado por un benzofurano enlazado a un anillo de 1,2-dioxano. La ruta empleada ha consistido en la introducción de un grupo hidroperóxido sobre un carbono secundario adyacente al benzofurano seguida de ciclación intramolecular. La síntesis se llevó a cabo con éxito, aunque el rendimiento de la etapa de introducción del grupo hidroperóxido fue muy inferior al descrito para el análogo con 2-metilfurano como heterociclo aromático.

    Los schizoles son alquilresorcinoles procedentes del briozoo Schizomavella mamillata con inusuales características estructurales y actividad antioxidante. En primer lugar, se ha llevado a cabo la síntesis del schizol A, un alquilresorcinol con una cadena de (E)-6-fenilnon-5-enilo, y de varios análogos con diferente grado o patrón de sustitución del anillo aromático y diferente localización y geometría del doble enlace. Se ha diseñado una metodología en la que el esqueleto carbonado se construye a partir de un aldehído aromático, butano-1,4-diol y butirofenona. La ruta empleada incluye dos reacciones de acoplamiento C-C como pasos clave, en concreto una reacción de Wittig para la formación del enlace C-1’,C-2’ y una reacción de Wittig o de Julia-Kociénski para la formación del doble enlace en C-5’,C-6’. En segundo lugar, se ha realizado la síntesis de un sulfuro cíclico de tipo 1,3-dihidrobenzo[c]tiofeno 1,3-disustituido como análogo y potencial precursor sintético del schizol B, un alquilresorcinol que incorpora un inusual sistema de dihidrociclobutabenceno. Para ello se ha desarrollado una metodología de preparación de 1,3-dihidrobenzo[c]tiofenos monoalquilados y 1,3-dialquilados a partir de la ftalida, la cual incluye una reacción de Grignard como método de acoplamiento C-C para la introducción de la(s) cadena(s) alquílica(s), seguida de ciclación intramolecular. Con esta estrategia se alcanzan buenos rendimientos para la síntesis de derivados monoalquilados pero inferiores para los derivados dialquilados debido a la inestabilidad mostrada por estos compuestos.

    Finalmente, se ha evaluado la actividad antioxidante de una colección de compuestos fenólicos obtenidos durante la síntesis del schizol A y análogos. Los alquilresorcinoles probados mostraron una actividad comparable a la del compuesto de referencia Trolox en el ensayo de captura de radicales ABTS, mientras que los alquilcatecoles mostraron una actividad entre el 30 y el 80% de la del Trolox tanto en el ensayo ABTS como en el DPPH. Estos resultados confirman de forma preliminar el potencial de los alquilfenoles sintetizados en el área antioxidante.