Estudios fenotípicos y funcionales inducidos en células dendríticas humanas por vacunas de origen bacteriano

• Autores: Cristina Cirauqui Armendáriz
• Directores de la Tesis: Oscar Palomares Gracia (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Número de páginas: 172
• Tribunal Calificador de la Tesis: María José Feito Castellano (presid.), Silvia Ortega Gutiérrez (secret.), Javier Cuesta Herranz (voc.), Alberto Lázaro Fernández (voc.), José Luis Subiza Garrido-Lestache (voc.)
• Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense (pdf)
• Resumen
  • español

    Las infecciones recurrentes de las vías respiratorias (RRTIs) y de las vías urinarias (RUTIs) figuran como las enfermedades infecciosas más comunes a nivel mundial con una alta tasa de mortalidad. Hasta la fecha, el tratamiento para combatir estas infecciones consiste en la administración repetida y prolongada de antibióticos. Estos tratamientos han demostrado eficacia clínica en muchos casos pero su uso indiscriminado conlleva una de serie efectos adversos: incremento de resistencias a antibióticos o su efecto perjudicial en el microbioma. Por ello, urge la necesidad de desarrollar tratamientos alternativos para prevenir y tratar las RRTIs y RUTIs. Las vacunas bacterianas administradas a través de la mucosa sublingual han demostrado una alta eficacia, ya que son capaces de potenciar el sistema inmune asociado a las mucosas de manera local y en órganos distantes, mejorando así los mecanismos de defensa del organismo frente a patógenos que afectan distintos tipos de tejidos.

    Estudios recientes indican que la inmunización sublingual con MV130 o MV140, preparaciones bacterianas polivalentes (PBPs) comercializadas por Inmunotek S.L., reducen la tasa de infecciones en pacientes con RRTIs y RUTIs, respectivamente. MV130 está formada por bacterias enteras inactivadas por calor (90% Gram positivas y 10% Gram negativas) causantes del mayor número de infecciones respiratorias. Por otro lado, MV140 está formada por bacterias enteras inactivadas por calor (75% Gram negativas y 25% Gram positivas) causantes de un gran número de infecciones urinarias.

    A pesar del beneficio clínico demostrado por ambas PBPs, los mecanismos inmunológicos que subyacen al modo de acción de MV130 y MV140 son desconocidos. El beneficio clínico resulta de la contribución cooperativa de mecanismos inmunológicos específicos de antígeno y de mecanismos inmunomoduladores inespecíficos. La mucosa sublingual contiene una red de células dendríticas (DCs) esencial en la iniciación, mantenimiento y conexión de respuestas inmunes innatas y adaptativas. El objetivo de esta Tesis Doctoral es dilucidar los mecanismos inmunológicos que contribuyen al modo de acción y beneficio clínico de MV130 y MV140.

    Los resultados obtenidos demuestran que MV130 y MV140 actúan sobre las DCs humanas favoreciendo la generación de respuestas de tipo Th1 y Th17 potencialmente implicadas en la eliminación de patógenos intracelulares y extracelulares, respectivamente. Ambas PBPs inducen, en DCs humanas, la producción de elevados niveles de IL-10 y favorecen la generación de células T productoras de IL-10, lo que contribuye a crear un entorno antiinflamatorio, evitando así respuestas inmunes excesivas que podrían ser perjudiciales y contribuyendo a la eliminación completa de los patógenos. Nuestros resultados revelan que, aunque ambas PBPs generan respuestas fenotípicas y funcionales similares, los mecanismos inmunológicos implicados son diferentes dependiendo de la composición bacteriana de cada uno de los preparados. Utilizando técnicas ómicas combinadas con experimentos inmunológicos funcionales, nuestros resultados demuestran que MV130 es capaz de modular la función de las DCs humanas actuando a través de TLRs (toll-like receptors) y NLRs (NOD-like receptors) que señalizan por medio de MyD88 (myeloid differentiation primary response 88) y RIPK2 (receptor interacting serine/threonine kinase 2), respectivamente. Por otro lado, MV140 actúa vía CLRs (C-type lectin receptors) acoplados a Syk (spleen tyrosine kinase) en cooperación con TLRs que señalizan vía MyD88.

  • English

    Recurrent respiratory tract infections (RRTIs) and recurrent urinary tract infections (RUTIs) are the most common infections worldwide with a significant mortality rate. RRTIs and RUTIs represent a major health problem with a very high socioeconomic impact. Up to date, antibiotics remain the mainstay of treatment and they show clinical efficacy in many cases. However, RRTIs and RUTIs require repeated and prolonged antibiotic cycles, further increasing the risk to develop antibiotic resistances. Other negative factors associated to the overuse of antibiotics include deleterious effects for the normal microbiome, which favour pathogen invasion and subsequent bacterial and fungal superinfections. Therefore, the last reports from the World Health Organization (WHO) stated that there is an urgent need for new alternative approaches to antibiotics for the prevention and treatment of RRTIs and RUTIs able to overcome the main drawbacks associated to the overuse of antibiotics. At this regard, mucosal bacterial vaccines have demonstrated efficacy in the prevention and treatment of recurrent infections as they can potentiate immune responses both at the site of administration as well as in distant tissues, thus contributing to avoid the pathogen colonization and infection at their natural site of entrance. Recent studies showed that sublingual immunizations with MV130 (Bactek®) and MV140 (Uromune®), polybacterial preparations (PBPs) based on whole inactivated components from Inmunotek S.L., significantly reduced the infection rates in patients suffering from RRTIs and RUTIs, respectively. MV130 is composed of different proportions of whole heat-inactivated Gram-positive and –negative bacteria often present in the respiratory tract and causing the majority of upper and lower respiratory infections in Europe (90% Gram-positive: 60% Streptococcus pneumoniae, 15% Staphylococcus aureus, 15% Staphylococcus epidermidis; 10% Gram-negative: 4% Klebsiella pneumoniae, 3% Moraxella catarrhalis and 3% Haemophilus influenzae). MV140 is composed of different proportions of whole heat-inactivated Gram-positive and –negative bacteria often causing urinary infections (75% Gram-negative bacteria: 25% Escherichia coli, 25% Proteus vulgaris, 25% Klebsiella pneumoniae; and 25% Gram-positive bacteria: Enterococcus faecalis)...