Endoglina soluble: mecanismo de generación y función en células endoteliales y su efecto en el remodelado vascular

• Autores: Eunate Maria Gallardo Vara
• Directores de la Tesis: Carmelo Bernabeu Quirante (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Número de páginas: 243
• Tribunal Calificador de la Tesis: María José Feito Castellano (presid.), Aranzazu Sanchez Muñoz (secret.), Eva Maria Garrido Martin (voc.), Francisco Javier Blanco López (voc.), Miguel Quintanilla Avila (voc.)
• Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
  • Ciencias de la vida
    • Biología animal (zoología)
      • Fisiología animal
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense (pdf)
• Resumen
  • español

    Endoglina es una glicoproteína homodimérica transmembrana que cumple un papel fundamental en la angiogénesis y remodelado vascular. Se expresa en células endoteliales, donde actúa como co-receptor de TGFB, modulando esta vía de señalización a través de los receptores de tipo I ALK1 y ALK5. El corte proteolítico específico de la endoglina de membrana en las células endoteliales por la metaloproteinasa MMP14, da lugar a una forma soluble de endoglina. Mutaciones en heterocigosis del gen de endoglina causan una enfermedad rara conocida como Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria tipo 1 (HHT), caracterizada por sangrados recurrentes y malformaciones arteriovenosas. En HHT, el daño endotelial se ha postulado como uno de los posibles ¿segundos eventos¿ necesarios para que se produzcan estas malformaciones arteriovenosas. Como consecuencia del daño endotelial, se activa el factor de transcripción KLF6, el cual juega un papel fundamental en la expresión regulada de diversas proteínas implicadas en la ruta de señalización de TGFB, como endoglina y ALK1.

    En este trabajo, se describe por primera vez la implicación de KLF6 en la regulación de la expresión de la metaloproteinasa MMP14 durante el daño endotelial, causando un aumento de la liberación de endoglina soluble durante este proceso. Se postula que este aumento de endoglina soluble contribuirá a la comunicación intercelular que ocurre durante el cierre de herida y remodelado vascular. Con el objetivo de estudiar el efecto de endoglina soluble, considerada una proteína antiangiogénica, sobre las células endoteliales y las malformaciones arteriovenosas producidas en HHT1, se ha realizado un estudio más exhaustivo de las proteínas angiogénicas moduladas del secretoma de las células endoteliales tratadas o no con endoglina soluble. Además, se ha realizado un análisis morfológico en el modelo de neovascularización de retina de ratones WT y KO para el gen de Eng, tratadas o no de forma intraocular con endoglina soluble. Los resultados de este estudio demuestran que la endoglina soluble actúa de manera diferente en la célula endotelial, según se encuentre o no presente la endoglina de membrana. Así, endoglina soluble regula a la baja las proteínas proangiogénicas si las células endoteliales tienen un genotipo normal Eng++. Por el contrario, en células endoteliales con genotipo KO para Eng, las proteínas proangiogénicas que están disminuídas son moduladas por endoglina soluble hacia unos niveles normales. Igualmente, en el modelo de neovascularización de retina se ha podido observar que, tras el tratamiento con endoglina soluble, se produce una disminución en el número de malformaciones arteriovenosas desarrolladas en ratones EngKO, en comparación con ratones EngKO sin tratar. Estos resultados nos han llevado a formular diferentes hipótesis acerca del modo de acción de endoglina soluble sobre las células endoteliales, lo que puede ser un primer paso hacia la compresión completa del efecto de endoglina soluble sobre el remodelado vascular.

  • English

    Endoglin is a transmembrane homodimeric glycoprotein that plays a key role in angiogenesis and vascular remodeling, acting as a co-receptor of TGF-β family members in endothelial cells, and modulating the TGF-β signaling pathway through ALK-1 / ALK5. Mutations in endoglin gene are responsible for a rare disease known as Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT), associated with recurrent bleedings and arteriovenous malformations. Endothelial damage in HHT has been postulated as one of the possible "second events" necessary for the formation of arteriovenous malformations. Under endothelial damage, the transcription factor Krüppel-Like-Factor 6 (KLF6) translocates into the cell nucleus to regulate a variety of target genes involved in endothelial repair and vascular remodeling, including components of the membrane TGF-β receptor family complex such as endoglin and ALK1. While most of endoglin studies have focused on the two membrane isoforms, the regulation and role of soluble endoglin are poorly understood. It is already known that membrane metalloproteinase 14 (MMP14) targets membrane endoglin in endothelial cells to release soluble endoglin to the medium. Soluble endoglin is involved in many cardiovascular, inflammatory and tumor pathologies, and it is known to have an antiangiogenic function. The fact that some of the treatments used for HHT have antiangiogenic properties raises the question of whether this soluble endoglin can modulate the arteriovenous malformations...