Resumen de Implicación de CYLD en la homeostasis y tumorigénesis de piel y en el envejecimiento

Josefa Pilar Alameda Úbeda Contreras

• español

  La piel es el órgano que presenta mayor número de enfermedades; alteraciones en la proliferación, diferenciación, apoptosis y polaridad de los queratinocitos, que provocan distintas patologías, incluido el cáncer de piel no melanoma (CPNM). Esta es la neoplasia más frecuente, y su incidencia se dobla cada década, por lo que representa un problema de salud importante. Es por ello imprescindible caracterizar molecularmente las alteraciones cutáneas que desencadenan el desarrollo del CPNM. Éste comprende dos formas principales de carcinomas: los basocelulares (BCCs) y los escamosos (cSCC). Los BCCs son los más abundantes, generalmente benignos y rara vez metastatizan. Por el contrario, los cSCC, aunque menos frecuentes, son más agresivos, el 5 por ciento de ellos metastatizan, por lo que al tratarse de una neoplasia tan prevalente entre la población, la mortalidad asociada a los cSCC es muy elevada; además, para los cSCC metastásicos no existe tratamiento, y un gran porcentaje de ellos no presenta los factores considerados de alto riesgo de metastatizar, lo que sugiere la existencia de marcadores no identificados hasta ahora que deben tener un papel relevante en su malignización. Por tanto es preciso conocer los mecanismos que originan el desarrollo, la progresión y la metástasis de los cSCC, así como encontrar biomarcadores predictivos de los cSCC más agresivos y con mayor riesgo de metastatizar. CYLD es una enzima desubiquitinasa (DUB) que se expresa en los distintos componentes de la piel y que actúa como supresor tumoral de los cánceres de los anejos cutáneos en los pacientes de cilindromatosis hereditaria (CH). Sin embargo, se desconoce la función que CYLD desempeña en la fisiología de la piel y si está implicada en el desarrollo y la metástasis de los cSCC. Proponemos definir el papel que ejerce CYLD en la homeostasis cutánea y en el desarrollo y metástasis de los cSCC, así como la identificación de biomarcadores de los cSCC con alto riesgo de metastatizar.

  Para la realización de este trabajo se han generado 2 construcciones: una de ellas contiene un cDNA del gen Cyld con una mutación en el dominio catalítico DUB, que reproduce las que presentan algunos pacientes de CH, y origina una proteína inactiva que actúa como dominante negativo, inhibiendo la actividad de CYLD endógeno. La otra contiene el cDNA de Cyld silvestre. Como modelo de estudio se han empleado líneas de células epidérmicas tumorales y no tumorales, y ratones transgénicos que expresan CYLD mutado.

  Nuestros datos han mostrado que CYLD desempeña una función esencial en la homeostasis epidérmica: regula la diferenciación de los queratinocitos, su polaridad y la muerte por apoptosis. Controla la progresión del ciclo del pelo y la homeostasis de las glándulas sebáceas. Además, CYLD actúa como supresor del desarrollo, la progresión y la metástasis de los cSCC: la sobreexpresión de CYLD hace regresar cSCC humanos de elevada agresividad, y la falta de función DUB de CYLD aumenta la malignidad tumoral y la capacidad metastásica de los cSCC. Los mecanismos por los que CYLD ejerce su función supresora tumoral son: la inhibición de las vías de señalización de NFkB, JNK, Akt y cMyc; la represión de la expresión de VEGF y de Snail; y la inducción de la expresión del supresor tumoral y de metástasis Maspin. Estos datos sugieren que los niveles bajos de expresión de CYLD y de Maspin en los cSCC pueden ser considerados como biomarcadores de los cSCC de alto riesgo.

  Hemos descubierto además una nueva función de CYLD como protector del envejecimiento, la cual ejerce principalmente a través de la regulación negativa de NFkB y de la inhibición de la inflamación. La deficiencia de la función DUB de CYLD en ratones transgénicos provoca un fenotipo de envejecimiento prematuro, con inflamación sistémica y desarrollo espontáneo de diversos tipos de cáncer (de piel, pulmón y estómago, entre otros).

• English

  The Cyld gene was identified as a mutated tumor suppressor gene in familialcylindromatosis, an autosomal dominant disease that causes the development oftumors derived from skin appendages (cylindromas). The CYLD protein is an enzymecontaining a C-terminal catalytic domain with a deubiquitinase function , eliminating thepolyubiquitin chains in lysine-63 residues (the ubiquitination in this residue isassociated to diverse biological processes). In patients with familial cylindromatosis,most of the mutations have been found in the C-terminal domain of CYLD, whichresults in a catalytically inactive protein. CYLD negatively regulates the activation ofdifferent pathways, including those of the NF-κB transcription factor, JNK andp38MAPK.CYLD is ubiquitously expressed in almost all cell types. However, its inactivation inpatients causes the development of tumors derived from skin appendages, suggestingthat its main function is to maintain cutaneous homeostasis. To date, there have notbeen studies aimed to study the role that CYLD develops in the skin, which is one ofour main objectives in this work. In addition, our purpose is to analyze whether CYLDcan also act as a tumor suppressor for cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC),as this which the most aggressive type of non-melanoma skin cancer (NMSC). cSCCexhibit a metastasis rate of 5 to 15%. It has not been found any effective treatment forthese metastatic cSCCs, and patient survival rate is very low. As a result of the highincidence of NMSC (the most common human cancer), the concomitant mortalityassociated to cSCC reaches very high levels. To achieve effective therapies in thetreatment of the cSCCs with highest risk of metastasis, it is necessary to findbiomarkers of malignancy as well as new therapeutic targets. Therefore, thecharacterization of the molecular mechanisms responsible for maintaining the skinhomeostasis is needed; it is also necessary to identify the mechanisms causing thedevelopment and progression of cSCC...