El receptor α2 adrenérgico de la célula cromafín de la médula adrenal: ¿una nueva diana para el tratamiento del dolor neuropático?

• Autores: Marina Arribas Blázquez
• Directores de la Tesis: Antonio Rodríguez Artalejo (dir. tes.), Luis A. Olivos Oré (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Número de páginas: 224
• Tribunal Calificador de la Tesis: María Teresa Miras Portugal (presid.), María Mercedes Sánchez de la Muela (secret.), Aneta Wojnicz (voc.), Antonio García García (voc.), Francisco Zafra (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Farmacología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense (pdf)
• Resumen
  • español

    La hipótesis de partida de este trabajo fue la de considerar al dolor neuropático como un estresor capaz de originar una respuesta del sistema simpatoadrenomedular que, a su vez, contribuyera a la fenomenología dolorosa, cerrando así un círculo vicioso por el que el dolor y el estrés se alimentan de forma recíproca. Para ello hemos implementado la constricción crónica del nervio ciático de la rata como modelo experimental para la valoración de la alodinia mecánica y térmica como indicadores de dolor neuropático y consecuentemente la evaluación de fármacos potencialmente útiles en su tratamiento.

    Nuestros resultados indican que dicho modelo de dolor comporta un aumento de la actividad simpatoadrenomedular que se manifestaría por el aumento de la transmisión sináptica en la unión nervio esplácnico y célula cromafín, una mayor expresión de receptores nicotínicos de membrana y el incremento de la exocitosis de catecolaminas por las células cromafines de la médula adrenal. Así mismo, la lesión del nervio ciático se asocia al aumento de la inervación catecolaminérgica en los ganglios espinales, el incremento de la excitabilidad de los somas de las neuronas nociceptivas primarias y el desarrollo de un tono adrenérgico algésico en la planta del pie de la extremidad afectada. Por otra parte, la administración sistémica de SKF29661, un inhibidor de la PNMT, ejerce un efecto antialodínico mecánico y térmico probablemente relacionado con la inhibición de la síntesis y liberación de adrenalina por las células cromafines de la médula adrenal.

    La principal diana farmacológica a la que hemos prestado atención en este trabajo ha sido el receptor alfa 2 adrenérgico. Los agonistas de estos receptores ejercen un notable efecto analgésico modulando la transmisión sináptica entre la primera y segunda neuronas de la vía nociceptiva. Sin embargo, la existencia de receptores alfa 2 adrenérgicos moduladores de la liberación de noradrenalina por las terminaciones nerviosas de las fibras simpáticas postganglionares y de adrenalina por las células cromafines de la médula adrenal plantea la existencia de dianas periféricas de estos fármacos que pudieran contribuir a su efecto analgésico en situaciones, como la que ejemplifica nuestro modelo experimental, en las que una mayor actividad simpática contribuyera a las manifestaciones dolorosas. Los resultados obtenidos tras la administración sistémica de dexmedetomidina y de MPV2426 mostraron un efecto antialodínico a dosis no sedantes, lo que indicaría que se ejerce fuera del sistema nervioso central, mientras que los experimentos in vitro demostraron su capacidad para inhibir la entrada de calcio a través de canales de calcio voltaje dependientes y la exocitosis en las células cromafines a concentraciones clínicamente relevantes. Es importante señalar que ambos efectos dependen de la activación de receptores alfa 2 adrenérgicos, pues fueron prevenidos o revertidos por atipamezol. Adicionalmente, el hecho de que en los animales tratados con MPV2426 se observe un incremento del contenido adrenoglandular de catecolaminas es compatible con el mencionado efecto inhibidor de la liberación de catecolaminas. Tanto el efecto sobre el comportamiento nocifensivo como sobre la inhibición de la entrada de calcio y la exocitosis en las células cromafines es propio o se encuentra acentuado en los animales con dolor neuropático, en consonancia con un incremento de la actividad del sistema nervioso simpático en los mismos. En consecuencia, la médula adrenal presentaría propiedades idóneas para la actuación de los agonistas alfa 2 adrenérgicos de una forma que podría denominarse como dependiente de actividad.

    En conclusión, nuestros resultados permiten considerar a la PNMT y al receptor alfa 2 adrenérgico de la médula adrenal como nuevas dianas para el tratamiento de aquellos cuadros de dolor en los que la activación del sistema simpatoadrenal desempeñe un papel fisiopatológico relevante.

  • English

    Pain is the first reason for medical consultation in both human and veterinary medicine. Itcan be a symptom that alerts on the presence of a disease that can be specifically treated (nociceptivepain) or may constitute a pathological entity by itself (neuropathic pain), whose fundamentalcharacteristic is the alteration of the processing of nociceptive information. While the therapeuticchallenge in the treatment of nociceptive pain would be the attainment of higher levels of safety ofthe analgesic drugs, in the treatment of neuropathic pain the current situation is marked by the lackof effectiveness. There is therefore a therapeutic gap that demands the development of new drugsacting on new therapeutic targets. The starting hypothesis of this work was to consider neuropathicpain as a stressor capable of originating a response of the sympathoadrenomedullary system which,in turn, contributed to painful manifestations, hence closing a vicious circle whereby pain and stressfeed to each other. To this end, we have implemented the chronic constriction injury (CCI) of thesciatic nerve of the rat as an experimental model for the evaluation of mechanical and thermalallodynia as indicators of neuropathic pain, and, consequently suitable for the evaluation of drugspotentially useful as analgesics...