Resumen de Efecto de la inhibición de la clusterina sobre la sensibilidad a los inhibidores de proteínas quinasas en células tumorales de mama
En la actualidad, el cáncer supone la segunda causa de muerte en el mundo, siendo el cáncer de mama la neoplasia maligna sólida más frecuentemente diagnosticada en las mujeres occidentales y la que presenta una mayor prevalencia mundial a 5 años. Además, dado que se trata de la primera causa de muerte en mujeres entre 40 y 55 años, el cáncer de mama supone un problema sanitario de gran magnitud tratándose generalmente mediante la combinación de cirugía, quimioterapia y hormonoterapia.
Debido al control de procesos como la angiogénesis, migración celular y apoptosis, las proteínas quinasas son enzimas reguladoras clave en todos aquellos procesos relacionados con la aparición y desarrollo de los tumores. Aunque los estudios muestran que los inhibidores de proteínas quinasas pueden llegar a disminuir en la clínica de forma significativa el umbral en el cual las células entran en apoptosis y aumentar su sensibilidad frente a otros agentes antiapoptóticos, su eficacia en el tratamiento del cáncer sólo ha mostrado un bajo efecto cuando se aplica como terapia única.
La proteína clusterina es una glicoproteína multifuncional altamente conservada en distintas especies y de la que se han descrito tres isoformas: clusterina nuclear (CLUn), clusterina citosólica (CLUc) y clusterina secretora (CLUs). La función de ésta proteína depende, en gran medida, del tipo de isoforma que se trate, del tipo de tejido en la que se expresa y del tipo concreto del mediador de la señal celular. La clusterina tiene un papel fundamental en el control de la apoptosis celular ya que mientras la CLUn tiene un papel proapoptótico, la CLUs tiene una función citoprotectora ya que inhibe la apoptosis.
En este trabajo se estudia el efecto que la inhibición de la expresión de la clusterina mediante el uso de oligonucleótidos antisentido (ODN) y siRNA, en dos líneas tumorales de mama, MCF-7 y MDA-MB-231, tiene sobre la sensibilidad al efecto citotóxico de los inhibidores de proteínas quinasas H-89, Chelerythrine y Genisteina.
Los resultados obtenidos en nuestro estudio han sido: que la supervivencia y proliferación celular de las células tumorales seleccionadas parece estar más relacionada con las tirosinas quinasas y proteínas quinasas A, siendo menos dependiente de las isoformas A y B de la proteína quinasa C; que la proteína clusterina juega un papel citoprotector que aumenta la supervivenia de las células tumorales que expresan de forma constitutiva esta proteína, que la expresión de la proteína clusterina en las células tumorales de mama, tanto en las que expresan la misma en forma constitutiva como en las que no se ve incrementada tras su exposición a agentes citotóxicos como una respuesta adaptativa a un medio hostil, que mejora su supervivencia; que la inhibición previa de la expresión de la clusterina aumenta la sensibilidad de las células tumorales de mama frente a la acción citotóxica de los inhibidores de proteínas quinasas y que el efecto sensibilizante provocado por los siRNA es mayor que el provocado por los ODN.
Finalmente, se concluye que el tratamiento combinado de inhibidores de proteínas quinasas junto con inhibidores de clusterina puede suponer una estrategia novedosa y prometedora en casos de resistencia de las células tumorales de mama a las terapias convencionales.
