Factores clínicos, ambientales y genéticos implicados en la respuesta al tratamiento con fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple

• Autores: Victoria Galán Sánchez Seco
• Directores de la Tesis: Rafael Arroyo González (dir. tes.), Mª Luz Cuadrado Pérez (dir. tes.), Roberto Alvarez Lafuente (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Elpidio Calvo Manuel (presid.), A. Marcos Dolado (secret.), Luis Ignacio Casanova Peño (voc.), Lucía Ayuso Peralta (voc.), Julián Benito León (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación en Ciencias Médico-Quirúrgicas por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Neurología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense (pdf)
• Resumen

  • La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante y neurodegenerativa del sistema nervioso central en la que intervienen factores genéticos y ambientales. Entre los fármacos de primera línea modificadores de la enfermedad se incluyen el interferón beta (IFN-ß) 1b subcutáneo (SC), el IFN-beta 1a SC, el IFN-ß 1a intramuscular, el IFN-ß 1a pegilado SC, el acetato de glatirámero y dos fármacos orales, teriflunomida y dimetilfumarato. Para pacientes con un debut agresivo o con una respuesta subóptima a los fármacos anteriores, existe una segunda línea de tratamiento en la que se incluyen la mitoxantrona, el natalizumab, el fingolimod, el alemtuzumab y el daclizumab. El abanico terapéutico cada vez es más amplio y existe una gran variabilidad en la respuesta entre distintos pacientes. Así como para los fármacos clásicos de primera línea se han identificado diversos predictores de respuesta terapéutica, apenas existen estudios de predicción de la respuesta para los fármacos de segunda línea y de más reciente introducción, como el fingolimod. El objetivo de nuestro estudio es analizar la efectividad y seguridad del tratamiento con fingolimod en pacientes con EM en la práctica clínica diaria y la asociación del grado de respuesta con variables demográficas y clínicas (edad, sexo, tratamiento previo, puntuación basal en la Expanded Disability Status Scale y número de brotes durante el año previo), serológicas (modificación de los títulos de anticuerpos [Ac] IgG e IgM frente al virus herpes humano tipo 6 [VHH-6]) y genéticas (antígenos leucocitarios humanos [Human Leukocyte Antigen, HLA] de tipo II y polimorfismos de nucleótido simple [Single Nucleotide Polymorphisms, SNP] de genes asociados con el riesgo de padecer EM y no pertenecientes al sistema HLA). Se llevó a cabo un estudio de cohorte retrospectivo por revisión de las historias clínicas de los pacientes con EM de la Unidad de Enfermedades Desmielinizantes del Hospital Clínico San Carlos de Madrid y se obtuvieron muestras de sangre para la determinación de los títulos de Ac anti-VHH-6 y para el análisis genético de las variantes del HLA-DRB1 y de 42 SNP de genes no HLA de todos los pacientes posibles. Se registraron la presencia de brotes y de progresión de la discapacidad (PD) así como de reacciones adversas medicamentosas (RAM) a lo largo del tratamiento. Se definió como paciente respondedor a aquel libre de brotes y de PD y como no respondedor al que presentó brotes y/o PD. Se ajustó un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox con los siguientes hallazgos: la tasa de pacientes respondedores no mostró asociación con las variables demográficas y clínicas, si bien se observó una tendencia a obtener mejores resultados cuando el fingolimod se empleó como tratamiento de inicio que tras el fracaso de otras terapias. Respecto al VHH-6, no se encontró ninguna asociación entre el cambio mensual de los títulos de Ac y la respuesta clínica. En referencia al sistema HLA, la presencia del alelo HLA-DR6 se asoció con una peor respuesta al fingolimod. Por último, se halló una asociación estadísticamente significativa con una mejor respuesta para dos de los 42 SNP no HLA estudiados, rs2283792 y rs9282641, ambos relacionados con el sistema inmune. En cuanto a la seguridad, la mayoría de RAM fueron predecibles y de grado leve. Estos datos podrían servir para personalizar el tratamiento modificador de la enfermedad de una forma más eficiente.