Development of lentiviral-based strategies to modulate angiogenesis during post-infarction heart remodeling

• Autores: Magdalena María Zak
• Directores de la Tesis: Alicia García Arroyo (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2018
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 100
• Tribunal Calificador de la Tesis: Javier Inserte Igual (presid.), Antonio Rodríguez Márquez (secret.), Jaume Agüero Ramón-Llin (voc.), Gisèle Deblandre (voc.), Jakob Fog Bentzon (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • A pesar de la mejora notable por la implementación de la angioplastia en el tratamiento agudo del infarto de miocardio, las consecuencias a largo plazo del infarto de miocardio, incluida la insuficiencia cardíaca, siguen siendo un desafío para la medicina moderna. En las últimas décadas, la necesidad de una terapia eficaz para mejorar o, mejor dicho, evitar una remodelación adversa y, como consecuencia, la insuficiencia cardíaca después de un infarto de miocardio, sigue sin cumplirse. Hasta la fecha, las terapias probadas se han dirigido hacia diversos objetivos, incluida la prevención de la muerte de los cardiomiocitos, la reprogramación de fibroblastos cardíacos en cardiomiocitos o progenitores cardíacos, el ajuste de las respuestas inmune y la modulación de la angiogénesis. Aquí, implementamos una nueva terapia de génica-celular, que combina las acciones de dos factores proangiogénicos VEGF-A y S1P administrados por células de médula ósea infectadas con lentivirus ex vivo. La selección de los factores se basó en su eficacia para inducir angiogénesis en un ensayo de anillo aórtico. En el modelo de isquemia-reperfusión de infarto de miocardio, las células de médula ósea que sobreexpresan hVEGF o hSphK1 se inyectaron secuencialmente en los ratones los días 4 y 7 después del infarto de miocardio. El análisis de los ratones control y los tratados 28 días después de la isquemia-reperfusión mostró una mejoría leve en el volumen del latido sin impacto en la fracción de eyección en ratones tratados con VEGF/S1P. La remodelación adversa del corazón disminuyó en los animales tratados, representada como una mejoría leve en los volúmenes sistólico y diastólico finales del ventrículo izquierdo, la prevención de la hipertrofia de los cardiomiocitos y la mejor preservación de la forma elipsoide del corazón. Además, la terapia secuencial gen-célula VEGF/S1P mitigó la extensión de la cicatriz fibrótica. El análisis de los patrones de la respuesta inmune en ratones tratados y control reveló un perfil distinto de receptores de quimioquinas en los monocitos circulantes de los ratones tratados, lo que sugiere su cambio hacia un fenotipo más reparador. Además, los macrófagos cardíacos fueron menos abundantes en la zona remota de los ratones inyectados con BMVEGF/BMSphK1. Finalmente, y conforme al objetivo primario, la administración secuencial de VEGF y S1P dio como resultado un aumento de la densidad capilar, un menor angioadaptación adversa y 14 una oxigenación tisular mejorada. Además, el índice fibrótico que indica la abundancia de miofibroblastos disminuyó en la zona de infarto de los corazones de los ratones tratados. Nuestros resultados identifican una nueva estrategia basada en el suministro secuencial de células productoras de factores angiogénicos para mejorar función cardíaca después de un infarto de miocardio.