Vulnerabilidad a estrés del cerebro lesionado: el IGF-I como modulador de la sensibiblidad del eje HPA

• Autores: Andrea Santi Miño
• Directores de la Tesis: Ignacio Torres Alemán (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Número de páginas: 182
• Tribunal Calificador de la Tesis: Luis Miguel García Segura (presid.), Ana Pérez Castillo (secret.), Gregorio Segovia Argo (voc.), Roser Nadal Alemany (voc.), J. A. Chowen (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Neurociencia por la Universidad Autónoma de Madrid
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    El trastorno de estrés postraumático (PTSD, del inglés Post-traumatic stress disorder), es una afección que aflige a millones de personas en todo el mundo. No obstante, no todo el que sufre un evento traumático desarrolla un trastorno de la ansiedad. Por ejemplo, después de una guerra, únicamente un subconjunto de soldados es diagnosticado con PTSD, siendo la exposición a una lesión cerebral traumática un factor que parece favorecer la aparición de este trastorno. Curiosamente, también se ha observado que la lesión cerebral traumática (TBI, por sus siglas en inglés Traumatic Brain Injury) puede proteger contra los síntomas de PTSD cuando el daño abarca áreas cerebrales que, se cree, están involucradas en el PTSD, como la corteza prefrontal y la amígdala. Por otra parte, se sabe que el factor de crecimiento circulante similar a la insulina 1 (IGF-I, por sus siglas en inglés Insulin-like Growth Factor 1), una hormona que ejerce una amplia variedad de acciones neuromoduladoras y neuroprotectoras, disminuye en los últimos períodos de TBI. El objetivo de mi tesis es explorar más a fondo esta relación. Para ello, he estudiado los efectos de un modelo combinado de TBI leve y PTSD en el comportamiento de ansiedad de ratones C57BL/6 y ratones con déficit de IGF-I hepático (LID, por sus siglas en inglés Liver IGF-I Deficient). Los resultados aquí presentados muestran que la lesión traumática cerebral aumenta la susceptibilidad al estrés solo cuando los niveles séricos de IGF-I eran bajos. Dado que era conocido que el IGF-I se acumulaba en la zona de la lesión, realicé una serie de experimentos para determinar la fuente de este aumento, concluyendo que el IGF-I allí encontrado provenía principalmente de la periferia. Estos resultados apoyaban la idea de que el IGF-I producido fuera del sistema nervioso, al entrar al cerebro después de una lesión cerebral, pudiese ser el responsable de la disminución en el comportamiento de tipo ansiosos en ratones C57BL/6. De hecho, la administración de IGF-I directamente en el cerebro ejerció el mismo efecto que la lesión en dos pruebas de ansiedad, el laberinto elevado con brazos en cruz y la prueba del campo abierto. Finalmente, estudié los efectos de esta hormona en el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA, por sus siglas en inglés Hypothalamic-Pituitary-Adrenal), uno de los principales ejes activados por el estrés. Los experimentos mostraron que la falta de IGF-I circulante aumentaba la sensibilidad del eje HPA a través de la modulación de FKBP5, un gen que codifica una co-chaperona que forma un complejo con el receptor de glucocorticoides, proporcionado un posible mecanismo por el cual el IGF-I podía estar afectando el comportamiento de tipo ansioso.

  • English

    Post-traumatic stress disorder (PTSD), a condition afflicting millions of people worldwide, represents an increasing health burden. Responses to stress show a wide individual variation. For instance, only a subset of combatants develops PTSD after exposure to war. One factor negatively affecting development of PTSD in war veterans is exposure to traumatic brain injury. Intriguingly, it has also been observed that traumatic brain injury (TBI) may protect against PTSD symptoms when damage encompasses brain areas putatively involved in PTSD such as prefrontal cortex and amygdala. It is also known that circulating insulin-like growth factor 1 (IGF-I), a hormone that exerts a wide variety of neuromodulatory and neuroprotective actions, decrease in late periods of TBI. The aim of my thesis is to further explore this relationship. In order to do so, I studied the effects of a combined model of mild TBI and PTSD on the anxiety behaviour of C57BL/6 mice and liver IGF-I deficient (LID) mice. The results presented here show that TBI increased the vulnerability to stress only when serum IGF-I levels were low. Since it was known that IGF-I is accumulated in the injury site, I performed a series of experiments to determine the source of this increase and conclude that was mainly blood borne. These results gave more support to the idea that the peripherally produced IGF-I that enters the brain after a brain insult, could be responsible for the decrease in anxiety behaviour in C57BL/6 mice. In fact, the administration of IGF-I directly into the brain exerted the same effect that the injury in two anxiety test, the elevated plus maze and the open field test. Finally, I studied the effects of this hormone in the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, one of the main axis activated by stress. The experiments showed that the lack of circulating IGF-I increased the sensitivity of the HPA axis trough the modulation of the FKBP5, a gene that codifies for a co-chaperone that forms a complex with the glucocorticoid receptor, providing with a possible mechanism of how IGF-I was affecting the anxiety behaviour.