Un nuevo modelo predictivo basado en variables clínicas y en polimorfismos en genes de citocinas permite predecir la incidencia de EICR grave post-trasplante hematopoyético alogénico

• Autores: Elena Buces
• Directores de la Tesis: Ismael Buño (dir. tes.), José Luis Díez Martín (dir. tes.), Carolina Laperche Martinez Laperche (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: María Ángeles Vicente López (presid.), Javier Anguita Velasco (secret.), David Gallardo Giralt (voc.), Victor Noriega Concepcion (voc.), María del Carmen Aguilera Morillo (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación en Ciencias Médico-Quirúrgicas por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias agrarias
    • Ciencias veterinarias
      • Medicina interna
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense (pdf)
• Resumen

  • El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) es el tratamiento de elección para la curación de enfermedades como las leucemias agudas y otras neoplasias hematológicas, inmunodeficiencias severas o errores congénitos del metabolismo y la enfermedad de injerto contra receptor (EICR), reacción aloinmune de las células del donante contra células sanas de distintos tejidos del receptor, es una de las complicaciones más relevantes post-TPH y la principal causa de morbilidad y mortalidad del mismo. Entre un 30 y un 50% de los pacientes que reciben un trasplante alogénico desarrollan la EICR pero el anticipar dicha complicación sigue siendo un tema aún no resuelto. Hasta ahora se hace principalmente usando variables clínicas. Sin embargo, en los últimos años, se está viendo también la importancia de las variables genéticas y, aunque la selección de donantes adecuados para el TPH se basa fundamentalmente en la compatibilidad del sistema HLA entre donante (D) y receptor (R), se está estudiando la influencia de otros genes ya que aún en trasplantes HLA idénticos se observan complicaciones como la EICR o el rechazo del injerto. La fisiopatología de la EICR, se basa en una ¿tormenta de citocinas¿ principalmente proinflamatorias originada en el R por efecto de los regímenes de acondicionamiento a la que se le añade la alorreactividad de los linfocitos T del D, que infiltran directamente diferentes órganos produciendo el daño tisular.Las citocinas son moduladores proteicos de la respuesta inmune y, por tanto, influyen en la alorreactividad D/R tras el al-TPH y pueden determinar el éxito del mismo.El objetivo del trabajo era analizar los polimorfismos genéticos que pueden tener impacto real en la incidencia de la EICR para establecer un modelo predictivo genético y clínico para el desarrollo de la EICR post-TPH alogénico de D HLA idéntico familiar.La asociación entre variables clínicas y genéticas en D y R con el desarrollo de la EICR aguda y la EICR crónica se estudio usando el analisis multivariante por regression penalizada de tipo LASSO y observamos que estos modelos eran muy útiles para anticipar la EICRa y la EICRc graves. Según LASSO el mejor modelo clínico para anticipar la EICRa grados III-IV incluyó tres variables: el acondicionamiento, la irradiación corporal total y el tipo de patología y obtiene una tasa de clasificaciones correctas para los pacientes que van a desarrollar la EICR (TCC1) de un 50% y un VPN de 91,8%. Por otro lado el modelo clínico-genético incluyó las mismas variables clínicas que el modelo clínico más 11 citocinas (IL-1A, IL-1B, IL-2, IL-6, IL-7R, IL-10, IL-17A, IL-23R, INF¿, TGFß y TNF¿). Este modelo obtuvo una TCC1 del 100% y un VPN del 98,6%.El mejor modelo clínico para predecir la EICRc extensa incluyó la edad del R en el momento del trasplante, el sexo del R, la fuente de progenitores hematopoyéticos y el haber presentado antes del día 100 la EICRa. Con este modelo se conseguía una TCC del 66.7% y un VPN del 82,9%. Cuando al modelo se le incluyeron las variables genéticas, las variables clínicas se mantuvieron y se le añadieron al modelo 8 citocinas (IL-1B, IL-2, IL-7R, IL-10, IL-17A, IL-23R, INF¿ y la TGFß) mejorando así los resultados de la TCC1 con un 80% y un VPN del 85,1%.Basándonos en los resultados del coeficiente de regresión ß de LASSO calculamos las ecuaciones de riesgo y con el valor de riesgo clasificamos a los pacientes en alto riesgo (mayor del punto de corte, Y=1) o bajo riesgo (menor al punto de corte). Los dos modelos clasifican bien pero clasifica mejor el modelo clínico-genético con una significación estadística p < 0.001. En conclusión, los modelos predictivos con variables clínicas y genéticas estratifican mejor a los pacientes que los modelos exclusivamente clínicos y podrían permitir el manejo optimizado de las estrategias de inmunomodulación post-TPH dirigidas a potenciar el efecto de injerto contra leucemia con el fin de minimizar el riesgo de recidiva.