Estudios sobre n-diacilvinilderivados de aminoazucares.: Glicosidación de la 2-amino-2-desoxi-d-glucosa y de la 1-amino-1-desoxi-d-fructosa

• Autores: M. Gracia García Martín
• Directores de la Tesis: Felipe Alcudia González (dir. tes.), Antonio Gómez Sánchez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 1985
• Idioma: español
• Número de páginas: 193
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  • Tesis en acceso abierto en: Idus
• Resumen

  • CONCLUSIONES:

    1. Se pone a punto un procedimiento para obtener N-diacilvinilderivados (“enaminonas”) de aminoazúcares, basado en la reacción de transenaminación entre un N-diacilvinilderivado de la anilina y el aminoazúcar.

    Se trata de un proceso reversible que está desplazado en el sentido de la enaminona de la amina más básica (nucleofílica). Por esta razón, los anilinometilenderivados de compuestos 1,3-dicarbonílicos, que se obtienen con gran facilidad y elevados rendimientos partiendo de reactivos comerciales, son reactivos excelentes para introducir la agrupación diacilvinilo en el grupo amino de los aminoazúcares.

    2. Se han obtenido por este procedimiento los nuevos derivados de la 2-amino-2-desoxi-D-glucosa y de la 1-amino-1-desoxi-D-fructosa siguientes:

    - 2-Desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxiciclohexilliden-1-metil)amino]-α-D-glucopiranosa (■(11@∼)) (rendimiento 75%) a partir de la 2-anilinometilen-5,5-dimetil-1,3-ciclohexanodiona (■(13@∼)) y el clorhidrato de la 2-amino-2-desoxi-D-glucosa.

    - Metil 2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxiclo-hexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucopiranósido (■(29@∼)α) (rendimiento 97%) a partir de la 2-anilinometilen-5,5-dimetil-1,3-ciclohexanodiona (■(13@∼)) y el clorhidrato del metil 2-amino-2-desoxi-α-D-glucopiranósido (■(30@∼)α).

    - Metil 2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-β-D-glucopiranósido (■(29@∼)β) (rendimiento 87%) a partir de la 2-anilinometilen-5,5-dimetil-1,3-ciclohexanodiona (■(13@∼)) y el clorhidrato del metil 2-amino-2-desoxi-β-D-glucopiranósdio (■(30@∼)β).

    - 1-Deoxi-1-[(4,4-dimetil-2,6-dioxiclohexiliden-1-metil)amino]-D-fuctorsa (■(74@∼)) (rendimiento 85%) a partir de la 2-anilinometilen-5,5-dimetil-1,3-ciclohexanodiona (■(13@∼)) y el acetato de la 1-amino-1-desoxi-D-fructosa.

    Se han obtenido también las siguientes enaminonas, anteriormente preparadas por otro procedimiento:

    - 2-Desoxi-2-[(2,2-diacetilvinil)amino]-α-D-glucopiranosa (■(4@∼)) (rendimiento 76%) a partir de la 3-acetil-4-fenilamino-3-buten-2-ona (■(31@∼)) y el clorhidrato de la 2-amino-2-desoxi-D-glucosa.

    - 2-Desoxi-2-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxinao-5)metilenamino]-α-D-glucopiranosa (■(32@∼)) (rendimiento 76%) a partir de la 5-anilinometilen-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (■(33@∼)) y el clorhidrato de la 2-amino-2-desoxi-D-glucosa.

    3. Las acetilaciones de los nuevos diacilvinil-derivados de la 2-amino-desoxi-D-glucosa (y sus glicósidos) reseñados en la conclusión anterior dan los correspondientes acetatos. Se han obtenido así los siguientes nuevos compuestos:

    - 1,3,4,6-Tetra-0-acetil-2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucopiranosa (■(34@∼)).

    - Metil 3,4,6-tri-0-acetil-2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino-α-D-glucopiranósido (■(35@∼)α).

    - Metil 3,4,6-tri-0-acetil-2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-β-D-glucopiranósido (■(35@∼)β).

    4. De los estudios de los espectro de U.V., I.R. y Raman de las diacilvinilaminas de la estructura se deduce el anillo de quelato, que incluye los grupos, C=C y uno de los carbonilos, está en un plano, estando estos grupos fuertemente conjugados, en tanto que el segundo grupo carbonilo se sitúa fuera de este plano y participa en menor cuantía en la conjugación. Esta situación contrasta con la observada en la 2-desoxi-2-[(2,2-diacetilvinil)amino]-α-D-glucopiranosa (■(4@∼)), en la que el grupo 2,2-diacilvinilamino: es prácticamente plano, con la conformación indicada, participando ambos grupos carbonilo en la conjugación. La diferencia de geometría entre los dos tipos de diacilvinilaminas afecta a la polarización de la molécula, a la carga positiva que se acumula en el grupo amínico, y, en el caso de los derivados de azúcares, a su comportamiento químico en las reacciones de glicosidación de Fischer que se indican.

    5. La glicosidación de la 2-desoxi-2[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucopiranosa (■(11@∼)) con metanol en presencia de cloruro de hidrógeno, en caliente, ha permitido obtener los siguientes nuevos compuestos:

    - Metil 2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucopiranósido (■(29@∼)α) (compuesto mayoritario).

    - Metil 2-desoxi-2[(4,4-dimetil-2,6-dioxiclohexiliden-1-metil)amino]-β-D-glucopiranósido (■(29@∼)β).

    - Metil 2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxiclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucofuranósido (54).

    Cuando la reacción se lleva a cabo en frio se obtienen los mismos productos, pero el compuesto mayoritario es el metil 2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucofuranósido (■(54@∼)).

    6. En la glicosidación de la 2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucopiranosa (■(11@∼)) con alcohol alílico en caliente se obtienen los siguientes compuestos:

    - Alil 2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxocicclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucopiranósido (■(59@∼)) (producto principal).

    - Alil 2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucofuranósido (■(57@∼)).

    7. La glicosidación de la 2-desoxi-2-[84,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucopiranosa (■(11@∼)) con alcohol bencílico en caliente produjo el Bencil 2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucoporanósido (■(61@∼)).

    8. La reactividad de la 2-desoxi-2-4[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucopiranosa (■(11@∼)), que permite la formación de glicósidos contrasta con la de la 2-desoxi-2-[(2,2-diacetilvinil)amino]-α-D-glucopiranosa (■(4@∼)), que no reacciona en las mismas condiciones. Esta diferencia se atribuye a la diferente polarización de las agrupaciones de diacilvinilo en una y otra sustancia y, en particular, a la menor densidad de carga parcial positiva en el grupo amino en la nueva enaminona, que no impide la aproximación del catalizador ácido requerido para la protonación del grupo hidroxilo anomérico.

    9. Las acetilaciones de los nuevos enaminoglicósidos mencionados en las conclusiones 5ª, 6ª y 7ª dan con altos rendimientos, los correspondientes derivados acetilados. Estos derivados son:

    - Metil 3,4,6-tri-0-acertil-2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucopiranósido (■(35@∼)α) - Metil 3,4,6-tri-0-acetil-2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-β-D-glucopiranósido (■(35@∼)β) - Metil, 3,5,6-tri-0-acetil-2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucofuranósido (■(55@∼)).

    - Alil 3,4,6-tri-0-acetil-2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucopiranósido (■(60@∼)).

    - Alil 3,5,6-tri-0-acetil-2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucofuranósido (■(58@∼)).

    - Bencil 3,4,6-tri-0-acetil-2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucopiranósido (■(62@∼)).

    10. La glicosidación de la 2-desoxi-2-[(2,2-dietoxicarbonilvinil)amino]-α-D-glucopiranosa (■(6@∼)) con metanol en presencia de cloruro de hidrógeno dio los siguientes glicósidos:

    - Metil 2-desoxi-2-[(2,2-dimetoxicarbonilvinil)-amino]-α-D-glucopiranósido (■(7@∼)α) (producto principal).

    - Metil 2-desoxi-2-[(2,2-dimetoxicarbonilvinil)amino]-β-D-glucopiranósido (■(7@∼)β).

    - Metil 2-desoxi-2-[(2,2-dimetoxicarbonilvinil)-amino]-α-D-glucofuranósido (■(8@∼)).

    11. La 2-desoxi-2-[(2,2-dietoxicarbonilvinil)amino]-α-D-glucopiranosa (■(6@∼)) reacciona lentamente con etanol en presencia de Amberlyst-15 (forma H+), en caliente, dando lugar a los siguientes compuestos:

    - Etil 2-desoxi-2-[(2,2-dietoxicarbonilvinil)amino]-α-D-glucopiranósido (■(65@∼)α) (rendimiento 31%).

    - Etil 2-desoxi-2-[(2,2-dietoxicarbonilvinil)amino]-β-D-glucopiranósido (■(65@∼)β) (rendimiento 36%) - Etil 2-desoxi-2-[2,2-dietoxicarbonilvinil)amino]-α-D-glucofuranósido (■(64@∼)) (rendimiento 15%).

    12. Las acetilaciones de los nuevos etil glicósidos ■(65@∼)β y ■(64@∼), mencionados en la conclusión anterior, dieron los correspondientes acetatos, a saber:

    - Etil 3,4,6-tri-0-acetil-2-desoxi-2-[(2,2-dietoxicarbonilvinil)amino]-β-D-glucopiranósido (■(67@∼)).

    - Etil 3,5,6-tri-0-acetil-2-desoxi-2-[(2,2-dietoxicarbonilvinil)amino]-α-D-glucofuranósido (■(66@∼)).

    13. Se describen los siguientes nuevos N-(diacilvinil) aminoderivados de la 1-amino-1-desoxi-D-fructosa:

    - 1-Desoxi-1-[(2,2-dimetoxicarbonilvinil)amino]-D-fructosa (■(16@∼)).

    - 1-Desoxi-1-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano5)metilenamino]-D-fructosa (■(75@∼)).

    Estos compuestos se han obtenido con altos rendimientos, a partir del acetato de la 1-amino-1-desoxi-D-fructosa y del 3-metoxi-2-metoxicarbonilacrilato de metilo y de la 2,2-dimetil-5-metoximetilen-1,3-dioxano-4,6-diona, respectivamente.

    14. Se ha llevado a cabo un estudio del equilibrio isomérico de la 1-amino-1-desoxi-D-fructosa y sus N-(diacilvinil)aminoderivados ■(16@∼), ■(74@∼) y ■(75@∼), mencionados en las conclusiones 1ª y 13ª, pos espectroscopía de 13C-R.M.N. En disoluciones de óxido de deuterio, estos compuestos se presentan en aproximadamente un 70% de la forma β-piranósica en la conformación 2C5, aproximadamente un 15% de la forma α-furanósica y aproximadamente un 15% de la forma β-furanósica. La forma α-piranósica solo se detectó en aproximadamente un 4% en el acetato de la 1-amino-1-desoxi-D-fructosa.

    La 1-desoxi-1-[(2,2-dimetoxicarbonilvinil)amino]-D-fructosa (■(16@∼)) en disolución de dimetilsufóxido-d6 tiene como componente mayoritario la forma α-furanósica (aproximadamente un 40%), y la forma α-piranósica se detectó en aproximadamente un 10%. Las formas β-piranósica y β-furanósica estuvieron presentes en aproximadamente 22% y 28%, respectivamente.

    15. La acetilación de los N-(diacilvinil)aminoderivados de la 1-amino-1-desoxi-D-fructosa es mucho más compleja que la de los derivados similares de la 2-amino-2-desoxi-D-glucosa en que solo se produce un acetato.

    El tratamiento de la 1-desoxi-1-[(2,2-dimetoxicarbonilvinil)amino]-D-fructosa (■(16@∼)) con anhídrido acético y piridina a temperaturas comprendidas entre 0-20º C produjo los siguientes acetatos.

    - 2,3,4,5,6-Penta-0-acetil*1-desoxi-1-[(2,2-dimetoxicarbonilvinil)amino]-D-arabino-hex-1-enitol (■(78@∼)) (rendimiento 8,5%).

    - 2,3,4,6-Tetra-0-acetil-1-desoxi-1-[(2,2-dimetoxicarbonilvinil)amino]-α,β-D-fructofuranosa (■(76@∼)α y ■(76@∼)β) (rendimiento 36,4%).

    - 3,4,6-Tri-0-acetil-1-desoxi-1-[(2,2-dimetoxicarbonilviniol)amino]-α,β-D-fructofuranosa (■(77@∼)α y ■(77@∼)β) (rendimiento 12%).

    - 3,4,5-Tri-0-acetil-1-desoxi-1-[(2,2-dimetoxicarbonilvinil)amino]-β-D-fructopiranosa (■(79@∼))(rendimiento 5%).

    16. La glicosidación de la 1-desoxi-1-[(2,2-dimetoxicarbonilvinil)amino-D-fructosa (■(16@∼)) con metanol conteniendo cloruro de hidrógeno al 1,25%, transcurre rápidamente a temperatura ambiente. Al cabo de 24 horas se alcanza un equilibrio entre los glicósidos siguientes:

    - Metil 1-desoxi-1-[(2,2-dimetoxicarbonilvinil)-amino]-α,β-D-fructofuranósido (■(80@∼)α y ■(80@∼)β).

    - Metil 1-desoxi-1-[(2,2-dimetoxicarbonilvinil)-amino]-β-D-fructopiranósido (■(81@∼)).

    17. La mezcla de glicósidos obtenida, como se ha indicado en la conclusión anterior, tras 5 horas de reacción se acetiló, obteniéndose los siguientes enaminoglicósidos acetilados:

    - Metil 3,4,6-tri-0-acetil-1-desoxi-1-[(2,2-dimetoxicarbonilvinil)amino]-α-D-fructofuranósido (■(82@∼)) (rendimiento 54,6%).

    - Metil 3,4,5-tri-0-acetil-1-desoxi-1-[(2,2-dimetoxicarbonilvinil)amino]-β-D-fructopiranósido (■(83@∼)) (rendimiento 28%).

    18. La desacetilación del metil 3,4,6-tri-0-acetil-1-desoxi-1-[(2,2-dimetoxicarbonilvinil)amino]-α-D-fructofuranósido (■(82@∼)) condujo al Metil 1-desoxi-1-[(2,2-dimetoxicarbonilvinil)-amino]-α-D-fructofuranósido (■(80@∼)α) (con un rendimiento del 50% calculado a partir de la 1-desoxi-1-[(2,2-dimetoxicarbonilvinil)amino]-D-fructosa.

    19. La escisión hidrolítica en presencia de Amberlita IRA-400 (HO-) de los aminoglicósidos con la función amino protegida por el grupo 4,4-dimetil-2,6-dioxiciclohexiliden-1-metilo tiene lugar muy rápidamente (aproximadamente 15 minutos) y a temperatura ambiente con altos rendimientos. Se han obtenido, así, los siguientes aminoglicósidos:

    - Metil 2-amino-2-desoxi-α-D-glucopiranósido (■(63@∼)) a partir del metil 2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucopiranósido (■(29@∼)α) - Metil 2-amino-2-desoxi-α-D-glucofuranósido (■(56@∼)) a partir del metil 2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucofuranósido (■(54@∼)).

    - Alil 2-amino-2-desoxi-α-D-glucopiranósido (■(69@∼)) a partir del alil 2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucopiranósido (■(59@∼)).

    - Alil 2-amino-desoxi-α-D-glucofuranósido (■(68@∼)) a partir del alil 2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucofuranósido (■(57@∼)).

    - Bencil 2-amino-2-desoxi-α-D-glucopiranósido (■(70@∼)) a partir del bencil 2-desoxi-2-[(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-1-metil)amino]-α-D-glucopiranósido (■(61@∼)).

    20. Por el contrario, cuando el grupo protector de la función amino es el 2,2-dialcoxicarbonilvinilo, la hidrólisis con Amberlita IRA-400 (HO-) requiere al menos, 5 horas de reacción, a temperatura ambiente. Se han obtenido así los siguientes aminoglicósidos.

    - Etil 2-amino-desoxi-α-D-glucopiranósido (■(71@∼)) a partir del etil 2-desoxi-2-[(2,2-dietoxicarbonilvinil)amino]-α-D-glucopiranósido (■(65@∼)α).

    - Metil 1-amino-1-desoxi-α-D-fructofuranósido (■(17@∼)) a partir del metil 1-desoxi-1-[(2,2-dimetoxicarbonilvinil)amino]-α-D-fructofuranósido (■(80@∼)α). Este es el primer aminofructósido que se describe.