Influencia del receptor 5-HT4 en la depresión y en el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos
- Autores: Josep Amigó Riu
- Directores de la Tesis: María Elena Castro Fernández (dir. tes.), Álvaro Marcelino Díaz Martínez (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Cantabria ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Número de páginas: 197
- Tribunal Calificador de la Tesis: María Amor Hurlé González (presid.), Antonio Rodríguez Gaztelumendi (secret.), Luis Felipe Callado Hernando (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad de Cantabria
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: UCrea
- Resumen
- español
Evidencias preclínicas y clínicas sugieren la participación de los receptores 5-HT4 en la patogenia de los trastornos ansioso-depresivos y en el efecto de los fármacos antidepresivos. La disponibilidad de animales genéticamente modificados permite un análisis detallado de las consecuencias conductuales, neuroquímicas y moleculares derivadas de la delección del receptor 5-HT4. El objetivo principal de la presente tesis consiste en clarificar el papel de estos receptores 5-HT4 en la depresión y en el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos utilizando ratones knock-out para dicho receptor. Inicialmente se caracterizó el fenotipo conductual, neuroquímico y molecular de los ratones knockout en comparación con los ratones wild type. El ratón knock-out presenta una ansiedad innata contexto-dependiente asociada a un comportamiento anhedónico. A nivel neuroquímico y molecular este fenotipo conductual se acompaña de una desensibilización de los autorreceptores 5-HT1A, un incremento de la expresión del ARNm que codifica para el BDNF y Arc asociado a una down-regulation del ARNm para el receptor trkB en áreas córtico-límbicas pero sin cambios significativos en la proliferación hipocampal.
Posteriormente, los ratones fueron sometidos a dos modelos animales de depresión con la finalidad de evaluar su vulnerabilidad a las manifestaciones depresivo/ansiosas y su modulación tras la administración crónica del agonista parcial del receptor 5-HT4 RS67,333 en comparación con el fármaco antidepresivo patrón fluoxetina. Los ratones WT y KO muestran la misma susceptibilidad a las manifestaciones conductuales del modelo de la administración crónica de corticosterona y la bulbectomía olfatoria bilateral. En ambos modelos animales se observa también una regulación diferencial de la funcionalidad de los autorreceptores 5-HT1A, dependiendo del modelo animal de depression / ansiedad y, en algunos casos, del genotipo. A nivel molecular, no se observan diferencias relevantes entre los animales WT y KO sobre los niveles de expresión de BDNF, Arc y TrkB.
Los estudios farmacológicos demuestran que la administración crónica del RS67,333 induce un efecto ansiolítico en ambos modelos animales y un efecto antianhedónico en el modelo de corticosterona que depende de la presencia del receptor 5-HT4 en el caso de la ansiedad. Sin embargo, nuestros estudios demuestran el claro efecto antidepresivo de la fluoxetina en ambos modelos animales. Este diferente perfil conductual se asocia a una diferente regulación de la funcionalidad de los receptores 5-HT1A y de los marcadores de neuroplasticidad. La fluoxetina potencia, mientras que el RS67,333 revierte, la desensibilización de los autorreceptores 5-HT1A característica del modelo de corticosterona. En el modelo de bulbectomía olfatoria, la fluoxetina provoca una desensibilización de los autorreceptores 5-HT1A en ambos genotipos, mientras que el RS67,333 los desensibiliza únicamente en los ratones KO. En relación a los heterorreceptores únicamente la administración crónica de la fluoxetina se asocia a una desensibilización de estos receptores en áreas cortico-límbicas en el modelo animal de corticosterona.
Por lo que respecta a los marcadores de neuroplasticidad, ambos fármacos muestran efectos opuestos sobre los niveles de expresión de BDNF y también en función del modelo animal que se considere. Por el contrario, y en el caso de su receptor trkB, tanto la fluoxetina como el RS67,333 producen un descenso significativo de su ARNm, siendo para la fluoxetina modelo-dependiente. Finalmente, la fluoxetina reduce en ambos modelos animales la expresión de Arc en distintas áreas cerebrales a lo largo de todo el cerebro, mientras que en el caso del RS67,333 se observa una reducción o incremento en los niveles de expresión en función del modelo animal estudiado.
En conclusión, nuestros datos demuestran la contribución del receptor 5-HT4 en las manifestaciones ansioso-depresivas y en el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos. Estos hallazgos aportan nuevas claves para el entendimiento del papel del receptor 5-HT4 en la neurobiología y en el tratamiento de la depresión.
Bibliografía Amigó J, Díaz A, Pilar-Cuéllar F, Vidal R, Martín A, Compan V, et al., 2016. The absence of 5-HT4 receptors modulates depression- and anxiety-like responses and influences the response of fluoxetine in olfactory bulbectomised mice: Adaptive changes in hippocampal neuroplasticity markers and 5-HT1A autoreceptor. Neuropharmacology, 111: 47-58.
Lucas G, Rymar VV, Du J, Mnie-Filali O, Bisgaard C, Manta S, et al., 2007. Serotonin4 (5-HT4) receptor agonists are putative antidepressants with a rapid onset of action. Neuron, 55: 712-725.
Mendez-David I, David DJ, Darcet F, Wu MV, Kerdine-Römer S, Gardier AM, et al., 2014. Rapid anxiolytic effects of a 5-HT4 receptor agonist are mediated by a neurogenesis-independent mechanism. Neuropsychopharmacology, 39: 1366-1378.
Pascual-Brazo J, Castro E, Díaz A, Valdizán EM, Pilar-Cuéllar F, Vidal R, et al., 2012. Modulation of neuroplasticity pathways and antidepressant-like behavioural responses following the short-term (3 and 7 days) administration of the 5-HT₄ receptor agonist RS67333. Int. J. Neuropsychopharmacol., 15: 631-643.
- English
The main objective of this thesis is to clarify the role of 5-HT4 receptors in depression and in the mechanism of action of antidepressant drugs. 5-HT4 KO mice show an innate anxiety and anhedonia, but a similar susceptibility than WT mice to the behavioural features of animal models of depression (chronic administration of corticosterone and bilateral olfactory bulbectomy). Chronic treatment with RS67,333, a partial agonist of the 5-HT4 receptor, induces an anxiolytic effect in both animal models and an antianhedonic effect only in the corticosterone model. In contrast, chronic administration of fluoxetine produces an antidepressant effect in both animal models. Our in vitro studies demonstrate that both drugs have differential actions on neurochemical (5-HT1A receptor functionality) and molecular (mRNA expression coding for BDNF, Arc, and TrkB) markers related to depression and its therapeutics.
- español
