Un subgrupo de isoformas de los receptores de lipoforinas de Drosophila melanogaster interacciona con distintas afinidades con las lipoproteinas lipoforina y LTP en la membrana plasmática, mediando así la adquisición celular de lípidos neutros
- Autores: Miriam Rodríguez Vázquez
- Directores de la Tesis: Joaquim Culí Espigul (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Número de páginas: 210
- Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel J. Muñoz Ruíz (presid.), Daniel José Moreno Fernández-Ayala (secret.), Maria Rosa Barrio Olano (voc.), James Emmanuel Castelli Gair Hombria (voc.), Isabel Guerrero Vega (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Integrada por la Universidad de Sevilla
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Idus
- Resumen
- español
El estilo de vida sedentario sumado a nuevos hábitos de alimentación están generando a nivel mundial un incesante aumento de enfermedades relacionadas con el metabolismo lipídico y sus complicaciones, como por ejemplo la aterosclerosis.
En mamíferos, tanto la adquisición celular de lípidos como su metabolismo están ampliamente estudiados, siendo los receptores de lipoproteínas de baja densidad o LDLR un componente fundamental para su regulación. En Drosophila, a pesar de ser un organismo modelo muy utilizado para afecciones derivadas del síndrome metabólico como la obesidad, se desconocen aspectos básicos de su metabolismo lipídico. En esta tesis, hemos esclarecido el mecanismo mediante el cual se transfieren los lípidos desde las lipoproteínas circulantes hasta tejidos periféricos como los discos imaginales y ovarios.
La lipoforina es la lipoproteína mayoritaria en la hemolinfa y su interacción con distintos tejidos está mediada por los receptores de lipoforinas, homólogos al LDLR. Sin embargo, hemos demostrado que dicha interacción es principalmente indirecta y transitoria. Además de la lipoforina, en la hemolinfa hay otra lipoproteína circulante, aunque minoritaria, capaz de catalizar la transferencia de lípidos entre lipoproteínas y tejidos, denominada LTP. En esta tesis hemos demostrado que el reclutamiento del LTP por parte de los receptores de lipoforinas es el evento inicial que desencadena la adquisición de lípidos por las células. Esta interacción, de tipo fuerte, se produce únicamente con las isoformas de los receptores de lipoforinas que contienen el dominio LA1, y se incrementa por la presencia de 16 aminoácidos adyacentes, altamente conservados. Esta unión, a su vez, promueve la estabilización extracelular de la lipoforina en las membranas plasmáticas. Estos tres elementos: receptores de lipoforinas, LTP y lipoforinas, forman un intermediario funcional durante la transferencia de lípidos desde la lipoforina a la célula en un proceso que es independiente de su endocitosis. Además, hemos demostrado que las isoformas de los receptores de lipoforinas que median la toma de lípidos contienen un péptido señal atípicamente largo que lleva a unos menores niveles de traducción de estas isoformas. Desconocemos la repercusión funcional de esta menor traducción.
Nuestros datos aclaran un aspecto central del metabolismo de lípidos en Drosophila. Mostramos que los receptores de lipoforinas tienen una función relacionada con la de los LDLR de mamíferos pero que, a pesar de su similitud, tienen un mecanismo de acción distinto. Ello evidencia aún más la versatilidad de la familia de los receptores LDLR a lo largo de la evolución y de las distintas especies.
- English
Sedentary lifestyle and new dietary habits are causing a worldwide increase in diseases and conditions related to an unbalanced lipid metabolism, such as atherosclerosis.
The core elements of mammalian lipid metabolism and cellular lipid uptake are well understood. One of the key components is the Low Density Lipoprotein Receptors (LDLR), which regulate cholesterol homeostasis.
Because of its genetics, Drosophila is becoming a widely used model organism to study disorders associated to metabolic syndrome, such as obesity. However, there are still basic aspects of Drosophila lipid metabolism that we do not understand, hindering its value as a valid model. In this thesis, we uncovered the molecular mechanism that mediates the transfer of lipids from circulating lipoproteins to peripheral tissues like imaginal discs and ovaries in Drosophila.
Lipophorin is the major lipid carrier in hemolymph. It interacts with tissues through the lipophorin receptors, homologous to the human LDLR. However, we have demonstrated that this interaction is mostly indirect and transient. In addition to lipophorin, hemolymph also contains the lipoprotein Lipid Transfer Particle (LTP), with the catalytic activity of transferring lipids between lipoproteins and membranes. Here, we show that the lipophorin receptors recruit LTP to the plasma membrane and that this is the key event that triggers the uptake of neutral lipids into cells. This high affinity binding between LTP and the lipophorin receptors requires the LA1 domain, found in a subset of lipophorin receptor isoforms, and is strengthened by a contiguous region of 16 conserved amino acids. This interaction also promotes the extracelullar stabilization of lipophorin in the plasma membranes. These three elements: Lipophorin receptors, LTP and lipophorin, represent a functional intermediate during lipid transfer from lipophorin to cells, a process that does not require the endocytosis of the complex. We also show that the lipophorin receptor isoforms that mediated lipid uptake contain an atypically long signal peptide that induces low levels of translation. We do not know the functional implications of this.
Together, our data improves our understanding of a central aspect of lipid metabolism in Drosophila. Interestingly, even though the lipophorin receptors and the human LDLR have related functions and structure, the specific molecular mechanisms involved are diverse. This is a clear example of LDLR family versatility throughout evolution and in different species.
- español
