Xenoinjertos de tumores derivados de pacientes como modelos para la búsqueda de biomarcadores de sensibilidad a fármacos
- Autores: Marco Perez
- Directores de la Tesis: Amancio Carnero (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Número de páginas: 113
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jesús de la Cruz Díaz (presid.), Enrique Aranda Aguilar (secret.), Irene Ferrer Sánchez (voc.), Javier Martín Broto (voc.), Carmen Sáez Torres (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: Idus
- Resumen
El cáncer es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo; en 2012 hubo unos 14 millones de nuevos casos y 8,2 millones de muertes relacionadas con él. Se prevé además que el número de nuevos casos aumente aproximadamente un 70% en los próximos 20 años. Esto hace de esta enfermedad un problema de salud pública a escala mundial. A pesar de los grandes esfuerzos en la caracterización molecular de varios tipos de cáncer, y la búsqueda de nuevos abordajes terapéuticos, no se han logrado los resultados esperados. La investigación básica y los ensayos clínicos son componentes esenciales en el proceso de descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos en oncología. El uso de modelos preclínicos es un punto clave de cada aspecto del desarrollo de fármacos. Debido a la limitación de la estrategia convencional en el desarrollo de nuevos compuestos antitumorales, en el presente trabajo proponemos el uso de modelos de xenoinjertos derivados directamente de pacientes (PDX) como herramienta idónea para los estudios biológicos de eficacia de fármacos asociados a biomarcadores en oncología.
En este trabajo hemos generado modelos PDX de sarcomas y de metástasis hepática de cáncer colorrectal obtenidos implantando directamente la biopsia de pacientes en ratones inmunodeprimidos. El objetivo es generar modelos experimentales que reflejan lo más posible la enfermedad tumoral observada en la clínica y estudiar la resistencia y/o sensibilidad a fármacos. Estos modelos PDX generados mantenían las características fenotípicas, genéticas y moleculares de los tumores de origen.
A continuación estudiamos la señalización desregulada en sarcomas mediante análisis transcriptómico de muestras tumorales humanas frente a muestras no tumorales. Encontramos una sobre regulación en las rutas de ciclo celular. Entre los mecanismos que contribuyen a la desregulación del ciclo celular decidimos explorar en las líneas celulares y en los modelos PDX de sarcomas el efecto de la inhibición de CDK4 mediante Palbociclib, el primer inhibidor de CDK4 aprobado para usos clínicos en humanos. Encontramos que, si los tumores tenían altos niveles de ARNm de CDK4 y bajos niveles de ARNm de p16 respondían a la inhibición de CDK4. Centramos también nuestra atención en MAP17 una pequeña proteína no glicosilada que se encuentra sobreexpresada en muchos tipos de tumores incluyendo sarcomas. Observamos que los sarcomas con altos niveles de MAP17 tenían peor pronóstico. Datos previos del laboratorio nos indicaban que MAP17 determinaba la sensibilidad al inhibidor de proteosoma Bortezomib en líneas celulares de cáncer de mama y por eso decidimos explorar esa ruta. Encontramos que al aumentar la expresión de MAP17 incrementaba la sensibilidad a Bortezomib, tanto en líneas celulares como en nuestros modelos PDX de sarcomas. Esos resultados nos sugerían que Bortezomib podría considerarse como posible terapia para los pacientes con sarcomas que al diagnostico presentan altos niveles de MAP17.
Por último buscamos una alternativa terapéutica para el tratamiento de las metástasis hepáticas colorrectales que a día de hoy no tienen ninguna opción de tratamiento. En particular centramos nuestra atención en SRC, un receptor citoplasmático de tipo tirosina quinasa que se encuentra sobreexpresado en el carcinoma colorrectal, cuya desregulación parece estar implicada en varios procesos relacionados con la carcinogénesis y cuya activación está implicada en la resistencia a varios agentes quimioterapicos. Por esa razón buscamos posibles mecanismos que pudieran revertir esa resistencia y por lo tanto resensibilizar los tumores quimiorefractarios a la terapia convencional. Encontramos que altos niveles de p-SRC podrían definir la resistencia o sensibilidad a Oxaliplatino y que la inhibición de p-SRC a través de su inhibidor Dasatinib sensibilizaba al tratamiento con Oxaliplatino las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal que sobreexpresen altos niveles de p-SRC.
