La redacción de la concentración plasmática de glutamato mediante diálisis peritoneal como estrategia para disminuir el daño isquémico cerebral

• Autores: Victor Manuel Gonzalez Romera
• Directores de la Tesis: José Sánchez-Prieto Borja (dir. tes.), Ignacio Lizasoain Hernández (dir. tes.), María Angeles Moro Sánchez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: María Isabel Colado Megía (presid.), Olivia Hurtado Moreno (secret.), Florentino Nombela Merchán (voc.), Carmen Delgado Canencia (voc.), David Bartolomé Martín (voc.)
• Materias:
  • Ciencias agrarias
    • Ciencias veterinarias
      • Farmacología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense (pdf)
• Resumen
  • español

    La isquemia cerebral o ictus es una enfermedad de una gran prevalencia, en especial en los países desarrollados, ya que, además de ser una de las principales causas de muerte en las poblaciones de estos países, es también una de las primeras causas de discapacidad y demencia, con el consecuente impacto socio-económico. El fracaso de las terapias neuroprotectoras frente al ictus hace que continuamente se estén desarrollando nuevas terapias experimentales enfocadas a la reducción de la lesión isquémica. Dado que el glutamato es uno de los principales precursores de la cascada isquémica, son muchos los intentos que se han llevado a cabo para reducir las acciones que se derivan de la elevación excesiva de este aminoácido en el espacio extracelular. La diálisis peritoneal es una terapia que se emplea en pacientes con enfermedad renal crónica para eliminar sustancias de desecho de la sangre utilizando como membrana filtrante la membrana peritoneal que se comporta como una barrera pasiva, semipermeable a la difusión de agua y a la mayoría de solutos, y una solución que contiene un agente osmótico que permita el paso de sustancias desde la sangre a esta solución. Considerando la capacidad de eliminar sustancias de desecho de la sangre de la diálisis peritoneal, postulamos que ésta podría ser una buena opción para retirar el glutamato de la sangre y de esta manera incrementar su salida desde el espacio extracelular cerebral hacia la sangre a través de las células endoteliales, a favor de un gradiente de concentración, de forma que la reducción de glutamato extracelular cerebral redujese el daño excitotóxico. La reducción de los niveles plasmáticos de glutamato por la aplicación de la diálisis peritoneal produce una disminución del daño cerebral por una disminución de los niveles cerebrales de este neurotransmisor. Por tanto, la diálisis peritoneal aplicada a pacientes diagnosticados de ictus puede ser un tratamiento seguro y eficaz. Además, hemos observado que el tratamiento es efectivo hasta 5 horas después de la isquemia, lo que sugiere que puede ser una alternativa para los pacientes que no pueden recibir la terapia trombolítica o incluso puede ser un suplemento a ésta. Es más, este tratamiento podría ser útil para pacientes de otras enfermedades que cursan con elevaciones de glutamato extracelular en el cerebro como las convulsiones inducidas por glioma o traumatismos craneoencefálicos.

  • English

    Cerebral ischemia or stroke is a disease very present in today's world, especially in developed countries, as well as being one of the main causes of death in the populations of these countries. It is also one of the leading causes of disability and dementia, with consequent socio-economic impact. When the blood flow in the brain is interrupted or reduced there is an area called core which is a quite defined zone which will be the most affected area and in which the most severe damage will occur. Around this area there is another region, the penumbra, where blood flow is reduced, but it can be kept functional for a longer period of time, so if we act on this area, the tissue is considered potentially salvageable (Astrup et al., 1977). The energy deficit occurred as a result of reduced oxygen and glucose in the brain causes depolarization of the plasma membrane (for review, see Pulsinelli, 1992) with the subsequent opening of Ca2+ voltage-dependent, resulting in the release of glutamate into the extracellular medium. The increase of glutamate into the extracellular space in turn produces continued stimulation of glutamate receptors AMPA and NMDA, leading to the entrance of Na+ and Ca2+ in the cell causing increased membrane depolarization, the production of edema and expression and/or activation of enzymes that ultimately lead to cell death (Choi, 1988; Kristian y Siesjo, 1998). Glutamate is the major excitatory neurotransmissor in the central nervous system (for review, see Nicholls, 1993). Its concentration in CNS is not homogeneous: whereas in the extracellular space it remains about 1 μM at baseline, its intracellular concentration ranges from 5 to 10 mM, and reach concentrations between 50 and 100 mM in synaptic vesicles(Nicholls, 1993; Teichberg et al., 2009). Glutamate release is a process controlled by Ca2+ entry through the voltage-dependents channels and when it is released, glutamate is reuptaken by specific transporters localized in membranes of astrocytes and neurons for reuse, which can control its concentration in synaptic cleft (Nicholls y Attwell, 1990)...