Resumen de Modulación y estudios estructura-función en un integrador molecular de estímulos nocivos térmicos y químicos: el receptor trpv1
El receptor de vanilloides 1 (TRPV1) ejerce una función fundamental en transducción de señales nociceptivas térmicas y químicas. Los antagonistas de TRPV1 son compuestos muy útiles para desvelar la contribución de este receptor en dolor y, por tanto, como posibles analgésicos.
Este trabajo aborda la estrategia combinatoria para identificar bloqueadores no petídicos de este receptor. Se identificaron dos compuestos que resultaron bloqueadores selectivos con eficacia micromolar por un mecanismo no competitivo.
La administración de estos compuestos atenuó la nocicepción térmica y redujo el dolor y la inflamación neurogénica provocadas por inyección de capsaicina y por aceite de mostaza. Estos bloqueadores pueden ser considerados pues como cabezas de serie para su desarrollo como analgésicos en dolor inflamatorio.
Adicionalmente, y con el fin de acelerar el proceso de identificación de los detalles moleculares de la unión al receptor y el futuro diseño de racional de antagonistas, se realizan estudios de estructura-función sobre TRPV1. Los residuos acídicos localizados en la región del poro, o lazo P, son importantes para las propiedades de bloqueo y permeabilidad, concretamente los aminoácidos D646 y E636. Junco con resultados obtenidos de otras mutaciones en estar región, y en base a la estructura cristalizada del canal de potasio KcsA, se genera un modelo estructural de la región del poro de TRPV1.
