Resumen de Molecular characterization of the hypoxia-induced mitochondrial activity regulator ndufa4l2
- español
Los sistemas biológicos controlan activamente la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en numerosos escenarios fisiopatológicos tales como los asociados a las fluctuaciones de oxígeno incluyendo la hipoxia. En relación a esto, NDUFA4L2 es un gen diana de los factores inducibles por hipoxia (HIF-1 y HIF-2α), que previenen la generación excesiva de ROS a través de la inhibición del complejo I mitocondrial. NDUFA4L2 ha ganado más interés en los últimos tiempos debido a su alta expresión en numerosos entornos tumorales y su correlación a un pronóstico desfavorable en diversas enfermedades. Sin embargo, el alcance de estos estudios es limitado y el papel in vivo de NDUFA4L2 así como sus propiedades moleculares para controlar la función mitocondrial permanecen desconocidos en gran medida.
En este estudio hemos caracterizado la localización mitocondrial de NDUFA4L2 mediante la técnica de BN-PAGE, revelando una distribución atípica de NDUFA4L2 en los complejos mitocondriales. Además, a nivel bioquímico, hemos identificado propiedades clave de NDUFA4L2 que podrían ser potencialmente relevantes en la respuesta celular al estrés oxidativo. Las propiedades moleculares de NDUFA4L2 no sólo se han estudiado en modelos celulares in vitro, sino que además lo hemos estudiado en un modelo animal deficiente de Ndufa4l2 generado por nuestro grupo. En conjunto, esta tesis arroja luz sobre la biología molecular de Ndufa4l2, al cuál se encuadra en la respuesta mitocondrial a las fluctuaciones de oxígeno y la generación de especies reactivas de oxígeno.
- English
Biological systems actively control the formation of reactive oxygen species (ROS) in numerous physiopathological scenarios such as those associated with oxygen fluctuations including hypoxia. Along this line, NDUFA4L2 is a target gene of hypoxia-inducible factors (HIF-1 and HIF2α), which prevent excessive generation of ROS via the inhibition of mitochondrial complex I. NDUFA4L2 has gained more interest due to its high expression in numerous tumoral settings and its correlation with a poor disease prognosis. However, these studies are still limited and the in vivo role of NDUFA4L2 as well as its molecular properties to control mitochondrial function remains elusive.
Here we have characterized the mitochondrial localization of NDUFAL2 using BN-PAGE analysis revealing an atypical distribution in mitochondrial complexes. Moreover, at the biochemical level, we have identified key features of NDUFA4L2 that could be potentially relevant in the cellular response to oxidative stress. Molecular properties of NDUFA4L2 have been studied not only in in vitro cellular models but also in an Ndufa4l2-deficient mouse model we have generated. Collectively, this dissertation provides a further insight in the molecular biology of Ndufa4l2 that is positioned in the mitochondrial response to oxygen and ROS fluctuations.
