Estudio de la fosforilacion de la cadena ligera de las toxinas botulinicas como estrategia para el desarrollo de nuevas especies para su uso en clinica y cosmetica
- Autores: Cristina Ibañez Rodriguez
- Directores de la Tesis: Antonio Vicente Ferrer Montiel (dir. tes.), Jose Maria Garcia Anton (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Miguel Hernández de Elche ( España ) en 2005
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José Villalaín Boullón (presid.), Joaquin Fernandez Ballester Gergorio (secret.), Carles Solsona Sancho (voc.), Rosa María Planells Cases (voc.), Jaime María Merino Fernández (voc.)
- Materias:
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- Resumen
El descubrimiento de la especificidad y eficacia del bloqueo de la unión neuromuscular originado por las toxinas botulínicas ha promovido su uso creciente como fármacos en el tratamiento de patologías caracterizadas por hiperactividad de la unión neuromuscular. Como consecuencia del gran auge que tiene el uso de las toxinas botulínicas en clínica y cosmética, se hace necesario mejorar su estabilidad y actividad, asi como resolver los problemas de antigenicidad, derivados fundamentalmente de la necesidad de repetir la inyección de las toxinas botulínicas para mantener su acción.
El descubrimiento de que la fosforilación en tirosinas aumenta la actividad y estabilidad de las toxinas botulínicas, proporciona una estrategia para la modificación racional de las BoNTs con el objeto de mejorar sus propiedades para su uso clínico y cosmético. El objetivo general de este trabajo es conocer el efecto de la fosforilación en la regulación de las toxinas botulínicas, como estrategia para desarrollar nuevas especies de toxinas botulínicas, más activas, más estables y más pequeñas para su uso farmacológico y cosmético.
Este estudio se centrará en la cadena ligera (que es donde reside la actividad proteasa dependiente de zinc) de los serotipos A y E. Asimismo, el estudio pretende dotar los dominios catalíticos de las BoNTs de capacidad de translocación a través de la membrana celular. Los experimentos de mutagénesis dirigida han permitido la localización de la única tirosina fosforilada por la quinasa Src, en las dos cadenas ligeras de los serotipos A y E. La modificación covalente de este residuo aumenta notablemente la estabilidad térmica de la actividad del endopeptidasa, sin afectar su eficacia catalítica. Los intentos de emular el efecto de la fosforilación de tirosinas de forma más estable con un mutante constitutivamente fosforilado (Y?E, Y?W), no han tenido el resultado esperado, por lo que habrá que utilizar
