Resumen de Estudio de las interacciones virus-hospedador: Nuevas alternativas profilácticas frente a flavivirus
- español
Las enfermedades infecciosas son causadas por microorganismos patógenos (bacterias, parásitos, hongos o virus) y pueden ser transmitidas directa o indirectamente de una persona a otra. Entre ellas destacan las enfermedades zoonóticas, que son aquellas que se transmiten entre animales vertebrados, incluidos los humanos. Éste es el caso del virus del Nilo Occidental (VNO), miembro del género Flavivirus (familia Flaviviridae), que es un patógeno neurotrópico que puede causar encefalitis y la denominada “fiebre del Nilo” en humanos. Como patógeno intracelular obligado, el VNO utiliza factores celulares para completar su ciclo de replicación, el cual está íntimamente asociado con el metabolismo lipídico celular. Así, se ha descrito que el VNO reorganiza las membranas intracelulares del retículo endoplasmático de las células infectadas para desarrollar plataformas adecuadas para una correcta replicación viral y su posterior expansión. Con estos antecedentes, el objetivo general de ésta tesis es profundizar en el conocimiento de los procesos celulares implicados en las interacciones patógeno-célula, y más concretamente en el papel de los lípidos celulares en la replicación vírica, con el fin de buscar dianas celulares para el desarrollo de estrategias antivirales innovadoras.
Los resultados obtenidos indican que la manipulación farmacológica del metabolismo lipídico celular es una potente estrategia alternativa para combatir el VNO; y que enzimas como la acetil-Coenzima A carboxilasa o la esfingomielinasa neutra, así como la vía metabólica de las proteínas de unión de elementos reguladores del esterol celular (SREBPs), son objetivos apropiados para el desarrollo de antivirales. Es esperable que los conocimientos alcanzados contribuyan al estudio más detallado de las dinámicas de las interacciones lipídicas a lo largo del ciclo viral y, de este modo, al desarrollo de nuevas estrategias antivirales para combatir el VNO y otros flavivirus relacionados, tales como Usutu, dengue o Zika.
- English
Infectious diseases are caused by pathogenic microorganisms (bacteria, viruses, parasites or fungi) and can be spread, directly or indirectly, from one person to another. These include zoonotic diseases that are transmitted between vertebrates, including humans. This is the case of West Nile virus (WNV), a member of the genus Flavivirus (family Flaviviridae), which is a neurotropic pathogen and the causative agent of the so-called West Nile fever in humans and encephalitis. As an obligate intracellular pathogen, WNV uses cellular factors to complete its replication cycle, which is intimately associated to host cell lipid metabolism. Thus, it has been described that WNV rearranges intracellular membranes from the endoplasmic reticulum of infected cells to develop adequate platforms for an efficient viral replication and subsequent spread. Keeping this in mind, the general aim of this thesis was to achieve an accurate knowledge of the cellular processes involved in pathogen and host cell interactions, and more precisely in the role of the cellular lipids in viral replication, in order to search for cellular targets for the development of innovative antiviral strategies.
The obtained results indicate that the pharmacological manipulation of cellular lipid metabolism is an alternative potential strategy to combat WNV, and that enzymes, as the acetyl-CoA carboxylase (ACC) or the neutral sphingomyelinase (nSMase), as well as the cellular sterol regulatory element binding proteins (SREBPs) metabolic pathway, are suitable targets for antiviral development.
It is expected that the knowledge gained will contribute to a more detailed study of the dynamics of the lipids interactions throughout the viral cycle and, in this way, to the development of new antiviral strategies to fight WNV and other related flavivirus, such as Usutu, dengue, and Zika.
