Adenomas hipofisarios. Evaluación de nuevos marcadores predictivos de comportamiento
- Autores: María Niveiro de Jaime
- Directores de la Tesis: Antonio Miguel Picó Alfonso (dir. tes.), Francisco Ignacio Aranda López (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Miguel Hernández de Elche ( España ) en 2008
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Susan M. Webb Youdale (presid.), Montserrat Maurí Dot (secret.), José Luis Sarasa Corral (voc.), Gloria Peiró Cabrera (voc.), Miguel Ángel Japón Rodríguez (voc.)
- Materias:
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- Resumen
Introducción:Los adenomas hipofisarios (AH) son neoplasias epiteliales originadas en las células de la adenohipófisis y constituyen el 25% de las neoplasias intracraneales. Los AH aunque se definen como expansiones clonales de comportamiento benigno, no metastatizantes, presentan un comportamiento local variable. La mayoría son lesiones pequeñas de lento de crecimiento, sin embargo algunos AH, alcanzan gran tamaño y pueden invadir estructuras adyacentes como duramadre, hueso esfenoidal, seno cavernoso e incluso cerebro, tercer ventrículo y comprimir o destruir estructuras como hipotálamo y tallo hipofisario. También los AH tienen tendencia recurrir tras el tratamiento quirúrgico. Los criterios histológicos habitualmente aplicados a otras neoplasias, como pleomorfismo nuclear, índice mitótico, hemorragia y necrosis no proporcionan, en la mayoría de las ocasiones, información acerca del comportamiento biológico del adenoma. El único criterio establecido para el diagnóstico de carcinoma es la presencia de metástasis a distancia. Esto condiciona que la principal limitación en la valoración morfológica de los AH sea la falta de criterios de valor pronóstico y predictivo.En otras neoplasias existen marcadores que se han correlacionado con una mayor agresividad como la actividad proliferativa, el cambio oncocítico y la angiogénesis: Actividad Proliferativa: Las neoplasias al igual que otros tejidos, poseen dos tipos de células, células en reposo, (en fase G0 del ciclo celular) y el resto, que sufren una activa replicación a través de la fase de mitosis; las células en reposo pueden pasar a la fase replicativa frente a diferentes estímulos. Las células en replicación constituyen la fracción de crecimiento del tumor. En relación con los AH, grandes series estudiadas, han demostrado que los adenomas hipofisarios son neoplasias con baja actividad proliferativa, en general con valores inferiores a 3-4%. Sin embargo existen series que demuestran que los adenomas con comportamiento local agresivo poseen actividades proliferativas, medidas con Ki-67, superiores. Cambio oncocítico: La transformación oncocítica consiste en la presencia aumentada de mitocondrias en el interior de las células. Es un fenómeno bien conocido en numerosas neoplasias, principalmente renales, tiroideas o de glándula salival. También se produce en algunos de AH, la transformación oncocítica, aunque su significado no está del todo aclarado. Aunque el significado del cambio oncocítico en los AH no está bien definido, algunos autores han sugerido un comportamiento más agresivo de aquellos adenomas con alto contenido en células oncocíticas. Angiogénesis: La angiogénesis consiste en el desarrollo de nuevos vasos a partir vasos sanguíneos preexistentes. La angiogénesis es un proceso crucial en múltiples eventos fisiológicos como la reparación de heridas y el ciclo reproductivo. Se han descrito varios factores inductores de la angiogénesis, entre los que destacan el VEGF (que ejerce su función a través de un receptor tirosin-kinasa, el FLK-1). En relación con las neoplasias, Folkman y colaboradores demostraron que no era posible el desarrollo de tumores mayores de 1-2 mm tras implantar células tumorales en órganos sin perfusión vascular. Numerosos estudios han demostrado la relación entre la angiogénesis y el comportamiento de los tumores. Objetivos 1. -Determinar la frecuencia de cambio oncocítico en los AH y si existe asociación entre cambio oncocítico en los AH y variables clínico patológicas: edad, subtipo de adenoma, extensión extraselar y actividad proliferativa. 2. - Evaluar DMV y expresión de factores angiogénicos (VEGF y Flk-1) en AH y su asociación con variables clínico patológicas: edad, sexo, subtipo de adenoma, extensión extraselar y Ki-67. Material y Método: Para ello se han estudiado 65 adenomas hipofisarios operados en el Hospital General Universitario de Alicante durante los años 1995 y 2003. Se evaluaron los siguientes datos clínicos: sexo, edad y extensión extraselar. Se realizó estudio inmunohistoquímico para clasificar a los adenomas, utilizando anticuerpos frente a todas las hormonas adenohipofisarias (GH, PRL, TSH, ACTH, LH, FSH). Para evaluar la actividad proliferativa se utilizó el anticuerpo MIB-1 frente a KI-67 y se cuantificó la positividad nuclear del mismo en los adenomas. Para evaluar el cambio oncocítico se utilizó el anticuerpo antimitocondrial, valorándose como positivas aquellas células del adenoma con tinción granular. Para evaluar la angiogénesis se utilizó el anticuerpo CD34, frente a endotelios, evaluando la densidad microvascular de los tumores (vasos/mm2 y método de Chalkley) y anticuerpos frente a VEGF y FLK-1, evaluándose la expresión de los mismos en los adenomas. Resultados: La edad de los pacientes osciló entre 15 y 83 años (media 50 años). 32 hombres (49%) y 33 mujeres (51%). En 50 (77%) de los adenomas se observó extensión extraselar. La presentación clínica de los pacientes fue la siguiente, 20 casos (30,8%) mostraron acromegalia, 1 (1,5%) gigantismo, 5 (7,8%) hiperprolactinemia, 2 (3,1%) hipertiroidismo, 3 (4,6%) síndrome de Cushing, y 34 casos (52,2%) fueron no funcionantes.%&/Cambio oncocítico: De los 65 adenomas estudiados observamos presencia de células oncocíticas en 31 (48%). Ocho (12.3%) de los 65 fueron clasificados como oncocitomas (3+), de los que 6 fueron adenomas gonadotropos y dos adenomas nulos . 14 (22%) casos mostraron inmunorreactividad entre el 1 y 9% de las células (1+), 5 fueron adenomas gonadotropos (de 28, 18%), 6 adenomas somatotropos (6 de 21 adenomas somatotropos, 29%), 2 corticotropos (2 de 6, 33%) y 1 caso fue adenoma tirotropo (1 de 2, adenomas tirotropos, 50%). De todos los subtipos de adenomas, los gonadotropos y nulos fueron los que mayor porcentaje de oncocitos mostraron; (realizando el corte en 10% de oncocitos,(p<0,001)).En el grupo de los adenomas somatotropos, se observó una tendencia casi significativa en los adenomas somatotropos con cambio oncocítico a presentar mayor actividad proliferativa que los adenomas sin cambio (media 1,78 vs 0,6 p=0,054). Angiogénesis: Los subtipos hormonales con mayor DMV (vasos/mm2) fueron los tirotropos (299,9±87,5), y menor DMV mostraron fueron los prolactinomas (168,6± 63,3, p=0,45). Observamos una tendencia a mostrar mayor DMV en los adenomas de pacientes con más edad,(p=0,15). No encontramos diferencias estadísticamente significativas entre DMV y sexo (p=0,91), extensión extraselar (p=0,30) o actividad proliferativa (p=0,39). Expresión de VEGF y FLK-1: Los adenomas con menor expresión de VEGF fueron los prolactinomas (15,7±28,2) y los de mayor expresión fueron los adenomas no funcionantes (94,7±82,2 p=0,032). Observamos que los adenomas de pacientes de mayor edad mostraron mayor expresión de VEGF (p=0,013). Existió una tendencia a presentar mayor expresión de VEGF en adenomas de pacientes varones (p=0,16). No observamos diferencias estadísticamente significativas con extensión extraselar (p=0,89), actividad proliferativa (Ki-67) (p=0,34) o cuantificación de Chalkley (p=0,77). Existió buena correlación entre expresión de FLK-1 y expresión de VEGF (r=0,35, p=0,006). Encontramos asociación estadísticamente significativa entre los niveles de Flk-1 y el subtipo de adenoma, la edad de los pacientes y la extensión extraselar, mostrando mayores niveles medios de expresión los adenomas no funcionantes (p=0,003), los adenomas de pacientes mayores de 50 años (p=0,020) y aquéllos con extensión extraselar (p=0,022). No encontramos diferencias significativas con sexo (p=0,92), actividad proliferativa (Ki-67) (p =0,88).
Conclusiones: Cambio oncocítico: Nuestros datos confirman que el cambio oncocítico es más frecuente en: adenomas gonadotropos y nulos y tiende a presentarse en pacientes con mayor edad. -No se observa, asociación entre cambio oncocítico y un comportamiento localmente agresivo. -Los adenomas somatotropos con cambio oncocítico tienden a presentar mayor actividad proliferativa, pero sin significado clínico. Angiogénesis: Nuestro estudio muestra que VEGF y Flk-1 están ampliamente expresados en adenomas hipofisarios, predominantemente en adenomas no funcionantes y en pacientes de mayor edad. -La expresión de Flk-1, se asocia a un fenotipo más agresivo, lo que podría tener implicaciones terapéuticas. - Si bien la DMV tiende a ser mayor en adenomas de pacientes con mayor edad, no se observa asociación con subtipo histológico, actividad proliferativa con Ki-67, sexo o extensión extraselar. Los resultados y conclusiones han sido publicados en las siguientes revistas nacionales e internacionales: Niveiro M, Aranda F.I, Peiró G. Patología de los adenomas hipofisarios. Rev Esp Patol, 2003;36, nº4:357-372. Niveiro M, Aranda F.I, Payá A, Boix E, Peiró G, Picó A. Oncocytic Transformation in Pituitary Adenomas. Immunohistochemical Analysis of 65 cases. Arch Pathol Lab Med, 2004;128: 776-780. Niveiro M, Aranda F.I, Peiró G, Alenda C, Picó A. Immunohistochemical Analisis of Tumor Angiogenic Factors in Human Pituitary Adenomas. Human Pathol, 2005; 36 :1090-1095.
