Resumen de Estudio de las infecciones virales respiratorias y desarrollo posterior de sibilancias recurrentes en una cohorte de niños de la Comunidad de Madrid
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RESUMEN Introducción Las infecciones respiratorias agudas virales constituyen las enfermedades infecciosas más frecuentes del ser humano. Asocian una importante morbilidad, representando una carga sanitaria, social y familiar considerable en épocas epidémicas.
En los primeros años de la vida, estas infecciones presentan diversa gravedad clínica siendo la gran mayoría leves y autolimitadas, si bien hasta un 7-13% requieren ingreso hospitalario. También se han documentado detecciones virales en niños asintomáticos, sin que se sepa claramente el significado de estas identificaciones y su posible papel en el desarrollo de sibilancias recurrentes (SR).
Las sibilancias son un síntoma común en la etapa lactante y preescolar y uno de cada tres niños tendrá un episodio de sibilancias antes de cumplir los 3 años, siendo la mayoría relacionadas con infecciones virales. Los agentes etiológicos fundamentales son el virus respiratorio sincitial (VRS) y el rinovirus (HRV), pero la progresiva mejora en las técnicas diagnósticas virológicas de las últimas décadas ha permitido identificar nuevos virus y determinar su implicación en las infecciones respiratorias de la población (metapneumovirus, bocavirus entre otros). Prácticamente todos los virus respiratorios son capaces de desencadenar episodios de sibilancias y típicamente la bronquiolitis (BQL) es el cuadro de dificultad respiratoria de causa viral más importante y frecuente en los primeros meses de vida.
El padecimiento de una BQL por VRS se considera un factor de riesgo independiente en el desarrollo de sibilancias de repetición. La inmensa mayoría de los estudios que han analizado hasta ahora la relación entre las infecciones virales y el desarrollo de SR, se han llevado a cabo en poblaciones seleccionadas, pacientes hospitalizados o con determinados factores de riesgo como antecedentes familiares de asma-atopia.
Postulamos que la diferente gravedad clínica de las infecciones virales, podría tener una correlación con el desarrollo posterior de episodios de sibilancias de repetición.
Resumen 4 Objetivos Analizar la relación existente entre las infecciones respiratorias (IR) víricas de diferente severidad, con el desarrollo posterior de sibilancias recurrentes, en una cohorte de niños no seleccionada, durante los primeros 2 años de vida.
Describir la incidencia y las características clínicas de las infecciones respiratorias virales asintomáticas, leves y graves, evaluando la posible relación entre los diferentes agentes etiológicos, la precocidad de aparición de las infecciones respiratorias y los factores de riesgo ambientales o familiares con el desarrollo de sibilancias de repetición a corto plazo.
Pacientes y métodos Se realizó un estudio observacional, prospectivo sobre las IR víricas, en una cohorte de niños reclutados en los primeros días de vida. Participaron cinco centros de atención primaria de dos poblaciones de la Comunidad de Madrid. Este trabajo contó con la aprobación de Comité de Ética del Hospital Severo Ochoa y con el de la Gerencia de Atención Primaria (Leganés Madrid).
Fueron incluidos en el estudio todos aquellos recién nacidos entre septiembre de 2012 y agosto de 2013, cuyos padres o tutores aceptaron participar y previa firma del consentimiento informado. Se recogieron datos epidemiológicos familiares y se analizaron todos los episodios de infección respiratoria acontecidos durante los primeros dos años de vida, mediante datos clínicos e identificación de 16 agentes virales en aspirado nasofaríngeo empleando técnicas moleculares. Durante los controles de salud de los niños, que clínicamente estuvieran asintomáticos, se recogieron también muestras de aspirado nasofaríngeo para su posterior análisis.
La presencia de sibilancias recurrentes, fue definida como tres o más episodios de sibilancias excluyendo la bronquiolitis aguda.
El tratamiento estadístico se realizó con el paquete estadístico SPSS, versión 21 (SPSS Inc Chicago IL USA).
Resumen 5 Resultados Participaron en el seguimiento 421 niños (54,9% varones y 45,1% mujeres) siendo la mayoría españoles, 83%. Tuvieron antecedentes de prematuridad únicamente el 1,9% de los niños.
El 44,9% tenía hermanos mayores, conviviendo en el domicilio con una mediana de 3 familiares y rango intercuartílico (IQR) 2-3. Respecto a la predisposición familiar de asmaatopia el 19,5% de las madres, el 29,7 % de los padres y 11,6% de los hermanos tuvieron antecedentes patológicos. El 34,6% de los niños estuvo expuesto a humo de tabaco en el ambiente familiar. Asistió a guardería un 40,4% de los niños y recibió alimentación con lactancia materna el 83,4% de los mismos (60 % durante al menos 6 meses y 40 % menos de 6 meses).
Se identificó al menos un virus en el 91,9% de los niños estudiados, con una mediana de edad de la primera determinación positiva de 2 meses (IQR 1-5), siendo el agente más prevalente el rinovirus en 68,7% de los casos. Existió coinfección viral en el 9,3% de las muestras positivas. La situación clínica de la primera infección fue asintomática en el 64,8% de los casos, infección leve en el 29,4% e infección grave en un 5,7%, siendo el diagnóstico más prevalente infección de vías respiratorias superiores (IVRA) en un 58,5%, seguido de BQL 34,8%.
Padecieron infecciones respiratorias leves un 61,7% de los niños (n=260), mientras que requirieron hospitalización, en al menos una ocasión el 9,5% (n=40) de los niños estudiados.
El diagnóstico más frecuente de las infecciones leves fue IVRA 56,1%; identificando al menos un virus en el 78,9% de los casos y coinfecciones virales en 16,4%; siendo el agente viral más prevalente HRV en un 40,5%, seguido por VRS en 13,1% y parainfluenza (PIV) en 13% de los casos. El número de infecciones ambulatorias por niño fue de 3 (IQR 2-4).
Dentro de las infecciones graves VRS fue el agente causal más frecuente (39,1%), seguido por HRV en un 37,5%. Cursaron con fiebre el 57,4% de las IR graves, asociando hipoxia el 67,1% de ellas. Radiológicamente el 28,2% de los cuadros presentaron alteraciones, siendo tratados con antibióticos el 25% de los episodios. La estancia hospitalaria tuvo una mediana de duración de 5 días (IQR 3-6,3). Requirieron traslado a cuidados intensivos el Resumen 6 12,2% de las IR graves.
Durante los sucesivos controles de salud se recogieron un total de 1597 muestras de aspirado nasofaríngeo, con resultado positivo para al menos un virus en el 33,6% de las mismas (n=537) y coinfecciones en 12,1% (n=194). Predominó de forma evidente HRV (70%), seguido de adenovirus (AdV) 10%, PIV 4,6% y VRS 3%.
El 13% de los niños incluidos (n=55) padeció SR, con una mediana de 4 episodios (IQR 3,5- 6). Aunque no se encontraron diferencias significativas en el desarrollo de SR en función de que la infección fuera clasificada como asintomática, leve o grave, si observamos que cuando la manifestación clínica de la infección fue una BQL, el riesgo de sibilancias recurrentes se multiplicó por 7 con respecto al resto de diagnósticos.
Tras analizar los posibles factores de riesgo para desarrollar SR en el análisis estadístico bivariado, se encontraron las siguientes asociaciones: tener hermanos OR 2,8 IC 95% 1,4- 5,8 (p= 0,004); tener hermanos con antecedente de asma-atopia OR 2,5 IC 95% 1,2-5,3 (p=0,009), padecer BQL frente a cualquier otro diagnóstico clínico OR 5,5 IC 95% 2,7-10,9 (p≤ 0,001); sufrir una infección sintomática respecto a una asintomática OR 2,4 IC 95% 1,3-4,4 (p= 0,002), presentar la primera infección respiratoria en los primeros 3 meses de vida OR 1,9 IC 95% 1,045-3,7 (p= 0,036) y ser alimentado con lactancia materna al menos 6 meses OR 0,51 IC 95% 0,26-0,98 (p= 0,041).
Se realizó posteriormente el análisis multivariable, observando que padecer una infección respiratoria viral de cualquier gravedad en los primeros 3 meses de vida fue factor de riesgo independiente de desarrollo de SR, con una Odds Ratio ajustada de 2,3 (ORa 2,3 IC 95% 1,1-4,5 p=0,019). Presentar una bronquiolitis aumentó casi 7 veces el riesgo de padecer SR (ORa 6,8 IC 95% 3,3-14,2 p=0,000) y tener hermanos con antecedentes de asma-atopia incrementó 2,6 veces el riesgo de desarrollar SR (ORa 2,6 IC 95% 1,1-5,9 p=0,020).
Otros factores de riesgo modificables como la asistencia a guardería o el tabaquismo familiar no mostraron asociación significativa en nuestra cohorte.
La alimentación con lactancia materna al menos 6 meses demostró una tendencia a la significación, comportándose como posible factor de protección frente al padecimiento Resumen 7 de sibilancias de repetición.
Conclusiones En nuestra serie padecer una infección respiratoria viral de cualquier gravedad incluida la infección asintomática en los primeros tres meses de vida, así como que esa primera infección fuera una bronquiolitis aguda respecto al resto de diagnósticos clínicos, fueron factores de riesgo independientes de sibilancias recurrentes en los 2 años de seguimiento; tener hermanos con antecedentes de asma-atopia también se asoció de forma independiente al desarrollo de sibilancias de repetición. Por el contrario no observamos relación entre la asistencia a guardería o el tabaquismo familiar ni entre los diferentes agentes virales en infección simple o múltiple y las sibilancias recurrentes.
La alimentación con leche materna durante al menos 6 meses pareció comportarse como factor protector, acercándose a la significación estadística.
Palabras clave Cohorte de nacimiento, infecciones respiratorias, infecciones virales, infecciones asintomáticas, sibilancias recurrentes, lactantes, virus respiratorio sincitial, rinovirus.
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Abstract 9 ABSTRACT Background Acute respiratory viral infections, make up the most frequent infectious diseases on humans. They associate an important morbidity, representing a huge health, social and familiar burden during epidemics.
During the first years of life, these infections cause a wide range of clinical manifestations being most of them mild or self-limited, although up to 7-13% require hospitalization.
Wheezing are common symptom among infants and toddlers, and one out of three will present one episode before three years of age, most of them related to viral infections.
Nevertheless the meaning of respiratory viruses identified in asymptomatic children and its role in the development of recurrent wheezing (RW) is under investigation.
Although respiratory syncitial virus (RSV) and human rhinovirus (HRV) are the most frequent identified agents, the improvement of the molecular techniquesfor virus detection in the last decades have allowed to identify new viruses and to determine its implication in respiratory infections (human metapneumovirus, bocavirus, etc.) In fact, all respiratory viruses could be associated to bronchiolitis and wheezing, being the most frequent difficulty breathing condition during the first months of life.
To suffer a bronchiolitis due to RSV is considered an independent risk factor for the development of RW. Most of studies that have analyzed the relationship between viral infections and the appearance of RW, have been carried out on selected hospitalized patients or in populations with concrete risk factors like familiar background of asthmaatopy.
We believe that the different clinical severity of viral infections, might have a relationship with further episodes of RW.
Aims To analyze the relationship between the severity of viral respiratory infections of different severity and further development of RW, in a cohort of unselected children for their risk factors, during the first two years of life.
Abstract 10 To describe the incidence and the clinical features of asymptomatic, mild, and severe viral respiratory infections.
To evaluate any possible relationship between the different etiologic agents, the early onset of respiratory infections, and the environmental or familiar risk factors with the development of RW in the short term.
Patients and methods An observational prospective study on viral respiratory infections was carried out, in a cohort of children recruited in the early days of life; in five different Primary Health Care Centres of two cities of the province of Madrid (Spain). The study was approved by The Medical Ethics Committee of Severo Ochoa Hospital and by the Medical management of primary care unit (Leganés. Madrid) All infants borne between september 2012 and august 2013 whose parents or legal tutors accepted to participate, were incluided in the study. Informed consent was given in all cases. Familiar and epidemiologic data were collected. All the episodes of acute respiratory infections that occurred in the first two years of life were analyzed; assessing clinical date and identifying sixteen respiratory viruses by use polymerase chain reaction (PCR) techniques in nasopharyngeal aspirate.
During the follow up, samples of nasopharyngeal aspirate were taken for further analysis in asymptomatic children.
The presence of RW was defined as three or more episodes of wheezing, excluding acute bronchiolitis.
Statistical analysis was carried out whit SPSS, versión 21 (SPSS Inc. Chicago, IL, USA).
Results A total of 421 children were included in the study (54.9% males and 45.1% females); 83% were spaniards. Of those 1.9% were premature babies.
We found that 44.9% of all the infants had older siblings living with them at their homes.
The median of members of the family at home was 3 (interquartile range IQR 2-4 members).
Abstract 11 Regarding familiar predisposition to asthma-atopy 19.5% of mothers, 29.7% of fathers and 11.6% of siblings had pathologic backgrounds.
34.6% of children were exposed to tobacco smoke at their homes. 40.4% of children attended to day care and 83.4% of them were breastfed (60% for at least six months and 40 % for less than six months).
At least one virus was identified in 91.9% of the children during the study, with a median age of the first positive identification of 2 months (IQR 1-5 months), being the most common pathogen detected HRV in 68.7% of cases. Multiple viral infections occurred in 9.3% of the positive samples. The clinical situation of the first infection was asymptomatic in 64.8% of cases, mild in 29.4% and severe in 5.7%; being the most common diagnosis upper respiratory tract infection (URTI) in 58.5%, follow by bronchiolitis in 34.8%.
Mild respiratory infection was suffered by 61.7% of the children (n=260), while 9.5% of the whole population of the study needed hospitalization (n=40).
The most frequent diagnosis of mild respiratory infections was URTI in 56.1%. At least one virus was detected in 78.9% of cases and coinfections in 16.4%, being the most prevalent viral agent HRV in 40.5% of cases, followed by RSV in 13.1% and parainfluenza virus in 13% of cases. The number of outpatients infections per child were 3 (IQR 2-4 episodes).
Among severe infections, RSV was the most common pathogen (39.1%), followed by HRV (37.5%). Fever was present in 57.4% of severe infections and hypoxia was associated in 67.1% of episodes. The length of stay at the hospital showed a median of 5 days (IQR 3- 6.3).
Pathological radiologic signs were observed in 28.2% of cases and were treated whit antibiotics 25% of them.
Admission at intensive care unit was required in 12.2% of hospitalized patients.
During the follow-up of healthy controls a total of 1597 nasopharyngeal aspirates samples were analyzed. At least one virus was identified in 33.6 % of cases (n=537), and coinfections in 12.1% (n=194). HRV was detected in 70% of samples, followed by adenovirus (AdV) in 10%, parainfluenza 4.6% and RSV in 3%.
Of the total number of patients incluided in this study, 13% developed RW, whit a median of 4 episodes (IQR 3.5-6).
Abstract 12 Although no significant differences were found in the development of RW regardless the severity of the infection classified as asymptomatic, mild or severe, we observed that whit the clinical signs were bronchiolitis, the risk of RW was sevenfold in comparison to others diagnosis.
After the bivariate analysis of the risk factors for the development of RW, we found the the following associations: to have siblings OR 2.8 (95% confidence intervals (CI) 1.4-5.8 p=0.004); to have siblings whit atopic-asthma background OR 2.5 (95% CI 1.2-5.3 p=0.009), to suffer bronchiolitis in contrast to any other clinical diagnosis OR 5.5 (95% CI 2.7-10.9 p ≤ 0.001); symptomatic infection in comparison to asymptomatic OR 2.4 (95% CI 1.3-4.4 p=0.002); first respiratory infection in the first 3 months of life OR 1.9 (95% CI 1.045-3.7 p=0.036) and breastfeeding for at least 6 months OR 0.51 (95% CI 0.26-0.98 p=0.041).
We carried out a multiple logistic regression model, observing that to suffer any viral respiratory infection in the first 3 months of life, was an independent risk factor associated with development of RW (adjusted odds ratio) aOR 2.3 (95% CI 1.1-4.5 p=0.019). To undergo a bronchiolitis increased almost seven fold the risk of RW, aOR 6.8 (95%CI 3.3-14.2 p=0.000) and to have siblings whit atopic-asthma background increased 2.6 times the risk of developing RW aOR 2.6 (95% CI 1.1-5.9 p=0.020).
Modifiable risk factors like day care attendanceor parent who smoke, didn´t show significant association in our cohort. Breastfeeding, for at least 6 months, showed nearsignificant association with RW, acting possibly as a protection factor against RW.
Conclusions In our series, to undergo a viral respiratory infection regardless its severity, included asymptomatic infection, in the first 3 months of life, even considering acute bronchiolitis was an independent risk factor for the development of RW in the two years follow-up period.
To have siblings with history of asthma-atopy was also related to RW. On the other hand, we didn´t observe association between attendance to day care or family history of Abstract 13 smoking or even the different viral agent causing simple or multiple infections with RW.
Breastfeeding for at least 6 months showed near-significant association, ando could be a modifiable factor of protection against RW, althougt the size of our study has not allowed us to prove it.
Key words Birth cohort, respiratory infections, viral infections, asymptomatic infections, recurrent wheezing, toddlers, respiratory sincitial virus, rhinovirus.
