Caracterización clínica y genética de familias españolas con retinosis pigmentaria autosómica dominante mediante secuenciación masiva y otras técnicas de diagnóstico molecular

• Autores: Patricia Fernández San José
• Directores de la Tesis: Marta Cortón Pérez (dir. tes.), Carmen Ayuso García (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Fernández Piqueras (presid.), Miguel Ángel Moreno Pelayo (secret.), Blanca García Sandoval (voc.), José María Millán Salvador (voc.), José Miguel Carballo Villarino (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Genética clínica
      • Oftalmología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Las distrofias hereditarias de retina (DR), con una prevalencia de 1: 3000, son la principal causa de discapacidad visual registrada en el mundo desarrollado. Este grupo de patologías están causadas por la degeneración de los fotorreceptores de la retina. En la actualidad, se reconoce que las DR representan una de las enfermedades hereditarias más heterogéneas, tanto clínica como genéticamente. Pueden encontrarse en distintos modelos de herencia como autosómica dominante, recesiva, recesiva ligada a X y, más raramente, en modo digénico y mitocondrial. Al menos 260 genes han sido asociados a DR y de ellas, la retinosis pigmentaria (RP) es la enfermedad más común, con 70 genes identificados.

    Esta tesis doctoral se ha centrado en el estudio de familias españolas afectadas de retinosis pigmentaria de herencia autosómica dominante, que suponen alrededor del15 % (adRP) de todas las RP en España. Se ha realizado un estudio de la implicación del gen RHO, el más frecuentemente alterado en RP, en una cohorte de 200 familias estableciendo su prevalencia realizando estudios de correlación genotipo-fenotipo que ayuden a orientar el diagnóstico Además se han desarrollado diferentes estrategias basadas en secuenciación masiva, la primera ha constado de 73 genes con el cual se han caracterizado 16 de 59 familias, obteniendo una tasa de diagnostico del 27%. La siguiente estrategia aplicada fue la secuenciación genómica completa, que nos ha permitido establecer una nueva asociación fenotípica para el gen PRPS1, ampliando el espectro fenotípico. Además mediante esta tecnología se pudieron reclasificar 3 familias y en una cuarta familia se identificó una gran deleción en el gen PRPF31 utilizando los datos generados por el exoma, demostrando el gran potencial de esta tecnología no sólo para la detección de mutaciones puntuales si no también reordenamientos genómicos.

    Los resultados de este trabajo poner de manifiesto el avance que se ha producido gracias a la implementación de la secuenciación masiva en el diagnóstico de pacientes con enfermedades con elevada heterogeneidad genética y clínica., por lo que se ha elaborado un algoritmo diagnóstico efectivo para el diagnóstico concreto de familias con adRP.

    Dados los recientes avances en el desarrollo de tratamientos basados en terapia génica, profundizar en los mecanismos moleculares subyacentes a las distrofias hereditarias de retina y caracterizar genéticamente a los pacientes afectados se ha convertido en un esfuerzo prioritario tanto para centrar el diagnóstico, pronóstico y asesoramiento genético y reproductivo de los pacientes y sus familias, como para poder facilitar su participación en ensayos clínicos y beneficiarse de los avances en terapia génica.