Linfoma primario de la mama: características generales de una serie nacional y análisis molecular del subtipo linfoma difuso de célula grandeB.

• Autores: Fernando Fabio Franco Pérez
• Directores de la Tesis: Margarita Sanchez Beato Gomez (dir. tes.), Mariano Provencio Pulla (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ramón Pérez Maestu (presid.), Antonio Ramos Martínez (secret.), Antonio Rueda Domínguez (voc.), José Gómez Codina (voc.), Manuela Mollejo Villanueva (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina y Cirugía por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • INTRODUCCIÓN: El linfoma primario de mama (LPM) es una forma rara de neoplasia linfoide extra-ganglionar que representa el 1% de los linfomas no Hodgkin y el 2,2% de los linfomas extra-ganglionares. Generalmente se presenta como una masa indolora de crecimiento progresivo con o sin afectación ganglionar ipsilateral. Fue descrito por primera vez en 1972 por Wiseman y Liao y fue definido como la infiltración de tejido mamario por linfoma con o sin afectación ganglionar ipsilateral en pacientes sin antecedentes de linfoma previo y enfermedad sistémica en el momento del diagnóstico. Más del 95% de los casos corresponden al linfoma no Hodgkin tipo B y el tipo histopatológico más común es el linfoma difuso de células B grandes (LDCGB), que representa el 60-80% de todos los casos. Otros subtipos menos frecuentes incluyen linfoma folicular y linfoma de zona marginal tipo MALT. El tratamiento del linfoma difuso de células B grandes primario de mama se basa en regímenes dequimioterapia como R-CHOP o tratamientos similares que permiten alcanzar supervivencias globales a los 5 años cercanas al 90%.

    HIPÓTESIS Y OBJETIVOS: La incidencia del LPM en España es similar en proporción y distribución por subtipos a la registrada en las grandes series internacionales publicadas y existen factores clínicos y moleculares iniciales como la activación constitutiva de la vía de señalización NFkB en el linfoma difuso de célula grande B primario de la mama y que es compartido con el mismo subtipo de origen ganglionar, que están implicados en mecanismos de linfomagénesis y que son predictivos de la evolución de la enfermedad. Nuestros objetivos incluyen la descripción de las características clínicas de pacientes diagnosticados de LPM en España de la serie del grupo GOTEL y la determinación las alteraciones moleculares implicadas en la linfomagénesis del linfoma difuso de célula grande B primario de mama y establecer su potencial pronóstico en la evolución de la enfermedad.

    MÉTODOS: Se ha llevado a cabo un estudio de cohortes, multicéntrico y prospectivo en un grupo de 55 pacientes diagnosticados de LPM, tratados en 16 hospitales miembros del grupo Grupo Oncológico para Tratamiento y Estudio de Linfomas (GOTEL), diagnosticados y tratados entre marzo de 1989 y enero de 2016. Se ha realizado un análisis de las características clínicas, de tratamiento y supervivencia de los pacientes, con la posterior selección de una muestra de 17 casos de linfoma difuso de célula grande cuyas muestras han sido sometidos a secuenciación masiva con un panel predeterminado de 38 genes.

    RESULTADOS: Se analizaron 55 pacientes diagnosticados de LPM estadios IE y IIE, en 16 instituciones españolas (53 casos de linfoma no Hodgkin y 2 linfomas de Hodgkin). El 96,4% de los casos correspondieron a mujeres con una mediana de edad de 69 años. El 58,2% de los casos se estadificaron como estadios IE y 41,8% como estadios IIE. Los tratamientos administrados incluyeron radioterapia (36,3%), quimioterapia (85,5%) y rituximab (en 38 de los 45 pacientes CD20+ tratados con quimioterapia). La tasa de respuestas completas objetivas fue del 82,2%, siendo la supervivencia global y libre de progresión a 5 años de 76% y 73% respectivamente. De los 17 casos de pacientes con LDCGB primarios de mama secuenciados, 75% tenían estadio IE y 29,5% estadio IIE. El índice de proliferación, determinado por Ki-67 expresión fue sorprendentemente alta en estas muestras, siendo superior o igual al 80% en 16/18 muestras. El 44% de los casos corresponde a linfomas con genotipo centro germinal y 33,3% a células B activadas. Después de la secuenciación de 18 muestras de los 17 pacientes incluidos en el estudio, se encontró un total de 52 no sinónimas y 21 mutaciones sinónimas. Los genes con mayor frecuencia de mutación incluyen PIM1 (50%), MYD88 (39%), PRDM1, CD79B y CARD11 (17%), KMT2D, TNFIAP3 y CREBBP (11%).

    CONCLUSIONES: • No existen factores clínicos pronósticos que permitan estratificar a los pacientes con linfoma primario de mama en grupos de riesgo.

    • El uso de antraciclinas como parte del esquema de tratamiento de primera línea del linfoma primario de mama mejora la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global a 5 años.

    • La radioterapia puede considerarse como tratamiento exclusivo en pacientes seleccionados con linfoma primario de mama indolente.

    • El LDCGB es el subtipo histológico más frecuente entre los casos de linfoma primario de mama y la alta frecuencia de mutaciones en MYD88, PRDM1,CD79B y PIM1 sugiere que la activación de la vía NFkB puede ser importante en la linfomagénesis de esta entidad y plantea nuevas oportunidades terapéuticas a evaluar como la lenalidomida, BCR o inhibidores de NFkB o PIM1.