Papel de prostaglandina E2 dependiente de ciclooxigenasa-2 en el desarrollo de la esteatohepatitis no alcohólica y la fibrosis hepática

• Autores: Rocio Brea Contreras
• Directores de la Tesis: Noelia Agra Andrieu (dir. tes.), Paloma Martín Sanz (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Mercedes Salaices Sánchez (presid.), Aurora Sánchez Pacheco (secret.), Cesáreo Roncero Romero (voc.), Agueda González Rodríguez (voc.), Antonio Castrillo Viguera (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Química
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Ciclooxigenasa (COX)-2 es la enzima que cataliza la reacción limitante en la biosíntesis de prostanoides, siendo prostaglandina E2 (PGE2) el metabolito generado más abundante. Su expresión se ha detectado en esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y en fibrosis hepática. Sin embargo, el papel que presenta en el desarrollo y progresión de estas enfermedades es muy controvertido. Para analizarlo, se ha utilizado un modelo de ratón transgénico (Tg), portador del gen COX-2 humano en el hepatocito (hCOX-2-Tg). A estos animales se les ha tratado con una dieta deficiente en metionina y colina (MCD) para inducir EHNA, se les ha sometido a una ligación del conducto biliar común (BDL) o a un tratamiento con tetracloruro de carbono (CCl4) para inducir fibrosis hepática. Por otro lado, microARNs (miARNs, miR) son pequeñas moléculas de ARN (ácido ribonucleico) monocatenario no codificante, cuya función consiste en regular la expresión génica a nivel post-transcripcional. Dada su relevancia en las enfermedades hepáticas crónicas, se ha analizado el patrón de expresión de miR-23a-5p y miR-28a-5p, y su relación con PGE2, en la fibrosis hepática. Como resultado, se ha observado que PGE2 dependiente de COX-2 presenta un papel protector frente al desarrollo de EHNA y fibrosis hepática en modelos murinos, dado su papel anti-inflamatorio, anti-apoptótico y anti-oxidante; y la inhibición de la activación de las células esteladas hepáticas (HSC) tanto in vivo como in vitro. Respecto a su papel protector en la fibrosis hepática, los resultados sugieren que PGE2 actúa de dos formas: inhibiendo la apoptosis de los hepatocitos, y disminuyendo la expresión de miR-23a-5p y miR-28a-5p en las HSC, lo que reduce la proliferación y aumenta la apoptosis en estas células. Por último, se ha analizado la expresión hepática de COX-2, así como los niveles de PGE2 y miARNs en suero de pacientes con EHNA o fibrosis hepática. Se ha observado una inducción de la expresión de COX-2 y PGE2 endógena como parte de un mecanismo de defensa en respuesta al daño hepático.