Characterisation of cardiomyocyte plasticity and the role of fibroblasts during zebrafish heart regeneration

• Autores: Héctor Sánchez Iranzo
• Directores de la Tesis: Nadia Mercader Huber (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Paola Bovolenta Nicolao (presid.), Miguel Manzanares Fourcade (secret.), Robert Kelly (voc.), Juan Manuel González Rosa (voc.), Silvia Martín Puig (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología animal (zoología)
      • Desarrollo animal
    • Biología celular
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Patología cardiovascular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • The zebrafish is an established model organism to study heart regeneration, in which pre-existing cardiomyocytes (CMs) proliferate to replace the lost myocardium. During development, mesodermal progenitors from the first heart field (FHF) form a primitive cardiac tube, to which cells from the second heart field (SHF) are added. Here we investigated whether FHF and SHF derivatives in the zebrafish give rise to distinct CM populations, and examined the degree of cell fate plasticity of SHF derivatives during heart regeneration. Using tbx5a-lineage tracing we found that the adult zebrafish heart is also composed of CM populations from the FHF and SHF. Furthermore, ablation of FHF-derived CMs in the embryo is compensated by expansion of SHF-derived cells. tbx5a lineage-tracing was also employed to investigate the fate of trabecular CMs during adult heart regeneration. While previous clonal analysis suggested that the different myocardial layers are rebuilt by CMs within each layers, we describe that trabecular CMs can switch their fate and differentiate into cortical myocardium. Heart regeneration is preceded by a fibrotic response. Thus, fibrosis and regeneration are not mutually exclusive responses. Upon cardiac cryoinjury, collagen and other extracellular matrix (ECM) components accumulate at the injury site. Unlike the situation in mammals, fibrosis in zebrafish is transient and its regression is concomitant with regrowth of the myocardial wall. We describe that during fibrosis regression, fibroblasts are not fully eliminated and become inactivated. Unexpectedly, limiting the fibrotic response by genetic ablation of col1a2-expressing cells not only failed to enhance regeneration but also impaired CMs proliferation. We conclude that zebrafish regeneration is a process that requires CM plasticity, and involves ECM-producing cells that become inactive and promote CMs proliferation.

    El pez cebra es un organismo modelo ampliamente usado para estudiar la regeneración de corazón, en el que los cardiomiocitos preexistentes proliferan y reemplazan el miocardio perdido. Durante el desarrollo, los progenitores mesodérmicos del campo cardiaco primario forman un tubo cardiaco, al cual se añaden las células del campo cardiaco secundario. Aquí investigamos si los derivados de ambos campos en el pez dan lugar a distintas poblaciones de cardiomiocitos, y el grado de plasticidad durante la regeneración. El trazado de linaje de las células tbx5a-positivas también nos permitió investigar el destino de los cardiomiocitos durante la regeneración en adulto. Mientras que los análisis de trazado de linaje previos sugirieron que cada capa de cardiomiocitos es derivada de la misma capa, aquí describimos que los cardiomiocitos de las trabéculas pueden cambiar su especificación y diferenciarse en miocardio cortical. La regeneración del corazón está precedida de una respuesta fibrótica. Por lo tanto, fibrosis y regeneración no son respuestas mutuamente excluyentes. Tras una criolesión, colágeno y otras proteínas de matriz extracelular se acumulan en el lugar del daño. A diferencia de lo que ocurre en mamíferos, la fibrosis es una respuesta transitoria y simultánea a la regeneración de la nueva pared miocárdica. Aquí describimos que durante la regresión de la fibrosis, los fibroblastos no son completamente eliminados, sino que se inactivan. Sorprendentemente, limitar la respuesta fibrótica por ablación de las células que expresan col1a2 no estimuló la regeneración, sino que disminuyó la proliferación de cardiomiocitos. Concluimos que la regeneración del corazón de pez cebra es un proceso en el que hay una gran plasticidad de cardiomiocitos, y las células que producen matriz extracelular y se inactivan, promueven la proliferación de cardiomiocitos.