Fear memories in TgNTRK3 mice, a model of panic disorder: definition of mechanism and search for new therapeutic targets

• Autores: Davide D'Amico
• Directores de la Tesis: Mara Dierssen Sotos (dir. tes.), Monica Santos (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: V. Pérez Solá (presid.), Olga Valverde Granados (secret.), Oliver Stork (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen

  • Estudios genéticos en pacientes sugieren que el gen del receptor tirosina quinasa de la neurotrofina de tipo 3 (NTRK3) podría contribuir en la patología del trastorno de pánico (PAND), un trastorno de ansiedad caracterizado por alteración y exageración del miedo.

    En esta tesis, proponemos que PAND podría estar relacionado con procesos anormales de aprendizaje asociativo, subyacentes a una alteración en la regulación del funcionamiento del circuito del miedo hipocampo - amígdala - corteza prefrontal media. Hemos estudiado esta hipótesis utilizando el único modelo genético de ratón validado de PAND, el TgNTRK3, que sobreexpresa el gen humano NTRK3 codificante para el receptor TrkC. Hemos demostrado que la sobreexpresión de NTRK3 en ratones produce: i) un incremento en la memoria de miedo dependiente de hipocampo que es además resistente a extinción; ii) la activación alterada del circuito del miedo durante el aprendizaje y almacenamiento de experiencias emocionales intensas negativas. Nuestros resultados sugieren que los mecanismos responsables están relacionados con una sobre excitabilidad en el hipocampo, ya que administraciones farmacológicas de activación del sistema inhibitorio (tiagabina) han recuperado el fenotipo de incrementada memoria de miedo en los ratones TgNTRK3. Por ultimo esta tesis ha demostrado por primera vez que la neurotrofina de tipo 3 está directamente regulando la expresión y extinción del miedo condicionado, a través de una aumentada expresión en la corteza prefrontal. Nuestro estudio confirma el papel del gen NTRK3 en la memoria de miedo patológico y sugiere posibles estrategias terapéuticas para bloquear el miedo exagerado en PAND dirigidas al sistema de excitación / inhibición y a la vía de señalización NT3-TrkC.

    Parte del trabajo de esta tesis ha sido publicado en la revista internacional Journal of Neuroscience (Factor de impacto. 7,11):

    Santos M *, D¿Amico D *, Spadoni O, Amador-Arjona A, Stork O, Dierssen M. Hippocampal hyperexcitability underlies enhanced fear memories in TgNTRK3, a panic disorder mouse model. J Neurosci 33(38): 15259-15271. * Both authors equally contributed to this work.

    Otras dos publicaciones están en proceso de preparación/publicación:

    Santos M, D¿Amico D, Dierssen M. Panic disorder: insights from human neuroimaging and genetic studies and the contribution of animal models. Invited review article submitted at Genes Brain & Behavior.

    D¿Amico D *, Santos M *, Dierssen M. NT3 induced extinction of fear memories in TgNTRK3, a panic disorder mouse model. Manuscript In preparation. * Both authors equally contributed to this work.