Resumen de Predictions of RNA-binding ability and aggregation propensity of proteins

Franco Agostini

• Introducción Las proteínas de unión de ARN son responsables de controlar el destino de una multitud de transcriptos codificantes y no codificantes1. De hecho, la formación de complejos de ribonucleoproteínas (RNP) afina la regulación de una serie de eventos post-transcripcionales e influye en la expresión génica. Recientemente, se ha observado que las proteínas con capacidad no canonica de unión al ARN se enriquecen en las regiones estructuralmente desordenadas y de baja complejidad, que son las que participan generalmente en asociaciones funcionales y disfuncionales2¿4. De hecho, muchas enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer, están conectadas con mutaciones en proteínas que tienen capacidad de interactuar con ARN5.

  Motivaciones Una de las características de esto tipo de proteínas es la presencia de regiones no estructuradas que guían la formación de los agregados típicos de enfermedades neurodegenerativas6. Por lo tanto, es posible que interactuar con el ARN pudiera ser una manera de proteger las proteínas no estructuradas de asociaciones aberrantes o de agregación7. Sin embargo, los mecanismos que impiden la agregación de proteínas y la función del ARN en tales procesos no están bien descritas. Por ejemplo, estas mismas proteínas se pueden encontrar juntas con el ARN en complejos macromoleculares, llamados ¿granules de ARN¿8,9. Las implicaciones patológicas de estas formaciones intracelulares no están muy claras y todavía se están investigando10.

  Conclusiones En este trabajo, se describen los métodos que he desarrollado para predecir la solubilidad de las proteínas11 y para estimar la capacidad de transcriptos y proteínas de interactuar12 y formar granules. De otra parte, voy a ilustrar sus aplicaciones y explicar como los métodos de bajo rendimiento (low-throughput) han evolucionado a un mayor rendimiento (high-throughput)13. El objetivo final es proporcionar instrumentos a los investigadores experimentales que se pueden utilizar para facilitar la investigación de los mecanismos reguladores que controlan la homeostasis molecular14.

  Bibliografía 1. Müller-McNicoll, M. & Neugebauer, K. M. How cells get the message: dynamic assembly and function of mRNA-protein complexes. Nat. Rev. Genet. 14, 275¿287 (2013).

  2. Castello, A. et al. Insights into RNA biology from an atlas of mammalian mRNA-binding proteins. Cell 149, 1393¿1406 (2012).

  3. Baltz, A. G. et al. The mRNA-bound proteome and its global occupancy profile on protein-coding transcripts. Mol. Cell 46, 674¿690 (2012).

  4. Kwon, S. C. et al. The RNA-binding protein repertoire of embryonic stem cells. Nat. Struct. Mol. Biol. 20, 1122¿1130 (2013).

  5. Cirillo, D. et al. Neurodegenerative diseases: Quantitative predictions of protein-RNA interactions. RNA N. Y. N (2012). doi:10.1261/rna.034777.112 6. Johnson, R., Noble, W., Tartaglia, G. G. & Buckley, N. J. Neurodegeneration as an RNA disorder. Prog. Neurobiol. 99, 293¿315 (2012).

  7. Zanzoni, A. et al. Principles of self-organization in biological pathways: a hypothesis on the autogenous association of alpha-synuclein. Nucleic Acids Res. gkt794 (2013). doi:10.1093/nar/gkt794 8. Wolozin, B. Regulated protein aggregation: stress granules and neurodegeneration. Mol. Neurodegener. 7, 56 (2012).

  9. Wolozin, B. Physiological Protein Aggregation Run Amuck: Stress Granules and the Genesis of Neurodegenerative Disease. Discov. Med. 17, 47¿52 (2014).

  10. Alberti, S. Aggregating the Message to Control the Cell Cycle. Dev. Cell 25, 551¿552 (2013).

  11. Agostini, F., Vendruscolo, M. & Tartaglia, G. G. Sequence-based prediction of protein solubility. J. Mol. Biol. 421, 237¿241 (2012).

  12. Bellucci, M., Agostini, F., Masin, M. & Tartaglia, G. G. Predicting protein associations with long noncoding RNAs. Nat. Methods 8, 444¿445 (2011).

  13. Agostini, F. et al. catRAPID omics: a web server for large-scale prediction of protein-RNA interactions. Bioinforma. Oxf. Engl. 29, 2928¿2930 (2013).

  14. Vendruscolo, M., Knowles, T. P. J. & Dobson, C. M. Protein solubility and protein homeostasis: a generic view of protein misfolding disorders. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 3, (2011).