Resumen de The Role of histone variant macroH2A1 in muscle physiology and pathophysiology
MacroH2A1.1 es una variante de histona y uno de los componentes estructurales menos entendidos de la cromatina. MacroH2A1.1 es generado por splicing alternativo y difiere de la otra isoforma de macroH2A1 en su capacidad para unirse a metabolitos derivados de NAD+ in vitro. Esta observación provocó la intrigante especulación que macroH2A1.1 podría vincular metabolismo y regulación epigenética. Nuestro objetivo fue probar esta especulación mediante el estudio de la función de macroH2A1.1 en un entorno fisiológico. Después de haber identificado el músculo esquelético como el tejido que expresa altos niveles de la isoforma, centramos nuestro estudio en la diferenciación miogénica y funciones relacionadas con los músculos.
Demostramos que el cambio de la isoforma que no se une a metabolitos, macroH2A1.1, es un marcador de diferenciación miogénica normal. Disponemos de datos que evidencian que macroH2A1.1 y, en parte la integridad de su bolsillo de unión a metabolitos, son importantes para la adecuada fusión de mioblastos y maduración de miotúbulos. En paralelo demostramos que la pérdida de macroH2A1.1 altera la capacidad bioenergética y metabólica de los mioblastos cometidos. Hemos identificado un conjunto de genes regulados por macroH2A1.1, efectores clave de estos fenotipos. Alteraciones metabólicas correlacionan con un cambio en la expresión relativa de los genes codificantes de la cadena pesada de la miosina; estos genes, en el músculo adulto, son marcadores de tipos de fibras con diferentes propiedades metabólicas. Correspondientemente, un cambio en la composición del tipo de fibra de los músculos esqueléticos se observó en ratones adultos deficientes en macroH2A1.
Basándonos en estas observaciones, sugerimos que macroH2A1.1 forma parte de una regulación epigenética que coordina la diferenciación y especificación metabólica de los músculos relevantes para la salud de todo el cuerpo y la homeostasis metabólica. Teniendo en cuenta el papel central del músculo esquelético en la absorción de azúcar inducida por insulina nuestros resultados proporcionan una posible explicación para el fenotipo prediabético publicado en ratones deficientes en macroH2A1.
