Increased fundus autofluorescence, a biomarker of lipofuscin content, as a risk factor for the progression of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration
- Autores: Marc Biarnés Pérez
- Directores de la Tesis: L. Arias Barquet (dir. tes.), Jordi Monés Carilla (dir. tes.), Jordi Alonso (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2014
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ricardo Casaroli Marano (presid.), Joan Ramon Villalbí Hereter (secret.), Josep M. Caminal Mitjana (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
LA DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD (DMAE) ES LA PRINCIPAL CAUSA DE CEGUERA LEGAL EN NUESTRO ENTORNO. LA PÉRDIDA VISUAL ES CONSECUENCIA DE LAS VARIANTES AVANZADAS DE LA ENFERMEDAD, LA DMAE NEOVASCULAR Y LA ATROFIA GEOGRÁFICA (AG).
LA AG SE CARACTERIZA POR LA ATROFIA DEL EPITELIO PIGMENTARIO DE LA RETINA (EPR), QUE PROVOCA UNA PÉRDIDA DE LOS FOTORRECEPTORES Y LA CORIOCAPILAR ADYACENTES. ESTOS CAMBIOS SE TRADUCEN EN ESCOTOMAS (ÁREAS CIEGAS) EN EL CAMPO VISUAL. LA AG CRECE PROGRESIVAMENTE Y HOY POR HOY CARECE DE TRATAMIENTO.
LA LIPOFUSCINA ES UN COMPUESTO GENERADO POR LA FAGOCITACIÓN INCOMPLETA DE LOS SEGMENTOS EXTERNOS DE LOS FOTORRECEPTORES DURANTE EL CICLO VISUAL QUE SE ACUMULA EN EL EPR. EN ESTUDIOS IN VITRO Y MODELOS ANIMALES SE HA VINCULADO A UN AUMENTO DEL ESTRÉS OXIDATIVO, INFLAMACIÓN Y APOPTOSIS CELULAR. DADA LA ACUMULACIÓN DE LA LIPOFUSCINA EN EL BORDE DE LA ZONA DE ATROFIA, ESTA SE HA VINCULADO CON LA PATOGENIA DE LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD.
POR OTRO LADO, LA EVIDENCIA DE LOS EFECTOS TÓXICOS DE LA LIPOFUSCINA IN VIVO ES CONTRADICTORIA. LA LIPOFUSCINA SE IDENTIFICA IN VIVO MEDIANTE LA TÉCNICA DE IMAGEN DE LA AUTOFLUORESCENCIA DEL FONDO DE OJO (AF). EN EL FAM, UN ESTUDIO PROSPECTIVO SOBRE LA HISTORIA NATURAL DE LA AG, SE DESCRIBIERON 10 FENOTIPOS ("PATRONES") EN LA AF. LOS FENOTIPOS SE DEFINIERON SEGÚN LA DISTRIBUCIÓN DE LA HIPERAUTOFLUORESCENCIA ALREDEDOR DE LA ZONA DE ATROFIA, Y SE ASOCIARON CON DISTINTAS TASAS DE PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD EN LOS ANÁLISIS BIVARIADOS PERO NO EN LOS MULTIVARIADOS, PRESUMIBLEMENTE COMO CONSECUENCIA DE UN BAJO PODER ESTADÍSTICO.
PARA CONTRIBUIR A DETERMINAR EL PAPEL DE LA LIPOFUSCINA EN LA PROGRESIÓN DE LA AG SE REALIZÓ UN ESTUDIO PROSPECTIVO EN PACIENTES VISITADOS EN EL INSTITUT DE LA MÀCULA I DE LA RETINA (BARCELONA) DESDE DICIEMBRE DE 2009 HASTA AGOSTO DE 2013. EL OBJETIVO PRINCIPAL FUE DETERMINAR SI LAS TASAS DE PROGRESIÓN DE LA AG SON SIMILARES A LAS REPORTADAS EN OTROS ESTUDIOS E IDENTIFICAR SUS FACTORES DE RIESGO, EN PARTICULAR LA LIPOFUSCINA, IDENTIFICADA MEDIANTE UN AUMENTO DE LA HIPERAUTOFLUORESCENCIA CLASIFICADA SEGÚN LOS FENOTIPOS DESCRITOS EN EL ESTUDIO FAM.
EN UN PRIMER PASO SE EVALUÓ EL ACUERDO INTEROBSERVADOR DE LOS FENOTIPOS Y SE VIÓ QUE ESTE ERA SUBÓPTIMO, PRESUMIBLEMENTE POR EL GRAN NÚMERO DE CATEGORÍAS. UNA CLASIFICACIÓN MÁS SENCILLA EMERGIÓ COMO UNA HERRAMIENTA DESEABLE EN LA EVALUACIÓN DE ESTOS PACIENTES.
EL SIGUIENTE PASO FUE RE-EVALUAR LA CLASIFICACIÓN DEL FAM UTILIZANDO UN MODELO DE CLASES LATENTES PARA INTENTAR CREAR UNA NUEVA CLASIFICACIÓN MÁS SENCILLA (CON MENOS CATEGORÍAS) Y OBJETIVA. LAS CLASES (FENOTIPOS) EMERGENTES SE DISTINGUIERON POR EL ÁREA DE ATROFIA, SUGIRIENDO QUE ESTA VARIABLE ESTÁ ESTRECHAMENTE RELACIONADA CON LA HIPERAUTOFLUORESCENCIA. DADO QUE LA EXPANSIÓN DE LA ATROFIA MOVILIZA LAS CÉLULAS DEL EPR Y QUE EL FONDO DE OJO HUMANO TIENE UNA DISTRIBUCIÓN FISIOLÓGICA DE ELEVADA AUTOFLUORESCENCIA DETERMINADA, SE PROPONE QUE EL CRECIMIENTO DE LA ATROFIA CREARÍA LOS "FENOTIPOS" DESCRITOS EN EL ESTUDIO FAM, DE MODO QUE ESTOS SURGIRÍAN COMO CONSECUENCIA (NO CAUSA) DE LA PROGRESIÓN DE LA ATROFIA.
CLASIFICANDO LOS PACIENTES EN BASE AL ESTUDIO FAM EN FENOTIPOS CON ELEVADA O DISMINUIDA AUTOFLUORESCENCIA, SE ESTUDIARON ESTE Y OTROS POSIBLES FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS AL CRECIMIENTO DE LA AG UTILIZANDO UN MODELO DE EFECTOS MIXTOS. EL CRECIMIENTO DE LA AG FUE DE 1.76 MM2/AÑO, MUY PARECIDO AL DE OTROS ESTUDIOS (1.74 MM2/AÑO EN EL FAM, 1.77 MM2/AÑO EN EL GAP). EL TIEMPO, LOS FENOTIPOS Y EL ÁREA DE ATROFIA BASAL FUERON LAS ÚNICAS VARIABLES ASOCIADAS CON EL CRECIMIENTO DE AG. EL MODELO MULTIVARIADO MOSTRÓ QUE EL ÁREA DE ATROFIA BASAL ES UN CONFUSOR IMPORTANTE EN LA RELACIÓN FENOTIPOS-CRECIMIENTO DE LA AG. EN EL ANÁLISIS ESTRATIFICADO, EL ÁREA DE ATROFIA BASAL FUE EL PRINCIPAL FACTOR ASOCIADO CON LA PROGRESIÓN, Y EL ANÁLISIS DE MEDIACIÓN SUGIRIÓ QUE CERCA DEL 85% DEL EFECTO DE LOS FENOTIPOS EN LA AG ESTÁ MEDIADO (CAUSADO) POR EL ÁREA DE ATROFIA BASAL.
POR OTRO LADO, SE ESTUDIARON LOS CAMBIOS MORFOLÓGICOS EN LA FÓVEA DE PACIENTES CON RESPETO FOVEAL (AQUELLOS EN LOS QUE EL CRECIMIENTO DE LA ATROFIA NO AFECTA AL CENTRO DE LA MÁCULA) MEDIANTE LA TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA. SI BIEN EL ESPESOR FOVEAL ES SIMILAR ENTRE PACIENTES CON AG Y CONTROLES SANOS, HAY UN ADELGAZAMIENTO EN LOS SEGMENTOS EXTERNOS DE LOS FOTORRECEPTORES Y UN ENGROSAMIENTO DE LA CAPA DE FIBRAS DE HENLE, QUE CONFIRMAN QUE EXISTEN CAMBIOS A NIVEL CELULAR QUE PRECEDEN LOS CAMBIOS OFTALMOSCÓPICOS, LO QUE DISMINUYE LA VENTANA DE OPORTUNIDAD PARA TERAPIAS REGENERATIVAS.
EN RESUMEN, LOS RESULTADOS SUGIEREN QUE EL CRECIMIENTO DE LA AG ES SIMILAR AL REPORTADO EN OTROS ESTUDIOS EN OTROS PAÍSES. LOS FENOTIPOS DESCRITOS EN LA AG CON AF SON UNA CONSECUENCIA DEL CRECIMIENTO DE LA AG, Y LA LIPOFUSCINA JUEGA UN PAPEL DISCRETO EN LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD. LA IMPORTANCIA DEL ÁREA DE ATROFIA SUGIERE QUE EL PERÍMETRO DE LA LESIÓN, ES DECIR, EL CONTACTO ENTRE CÉLULA SANA Y CÉLULA ENFERMA, ES IMPORTANTE. ESTE HECHO DEBERÍA CONSIDERARSE EN EL DESARROLLO DE NUEVAS TERAPIAS.
