Resumen de Modeling the interplay between membrane lipids and GPCRs
La composición lipídica de las membranas celulares determina en última instancia sus propiedades biofísicas, afectando así las dinámicas y organización de proteínas transmembrana claves como los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs). El objetivo de esta tesis es avanzar en la comprensión y el alcance de la interacción entre lípidos de membrana y GPCRs. Para ello, hemos utilizado simulaciones de dinámicas moleculares para estudiar la complejidad de las membrana biológicas y su efecto en la organización de las GPCRs. Así, hemos desarrollado un marco computacional para analizar con detalle las simulaciones de bicapas lipídicas y de sistemas proteína-membrana. Además, combinando simulaciones computacionales y experimentos con células vivas, demostramos por primera vez que los lípidos de membrana poliinsaturados pueden modular la organización de las GPCRs. Estos resultados podrían abrir en el futuro nuevas puertas al tratamiento de enfermedades como la esquizofrenia o la enfermedad de Parkinson, donde se ha demostrado que las GPCRs juegan un papel vital.
MOTIVACIÓN Esta tesis se centra en la modulación de los GPCRs por lípidos de membrana, un tema de gran importancia que podría revolucionar el desarrollo de nuevos fármacos donde los lípidos tengan un papel relevante. Los lípidos han sido considerado tradicionalmente como un mero soporte estructural en las membranas celulares, sin embargo estudios recientes demuestran que los lípidos pueden modular la función y dinámica de ciertas proteínas de membrana. Algunas de estas proteínas son muy importantes al estar involucradas en enfermedades de alta prevalencia en humanos, como en algunos desórdenes neurológicos o incluso como en el cáncer. Aun así, la contribución real de la membrana en la función y dinámica de los GPCRs es aun desconocida.
En este contexto, las simulaciones de dinámicas moleculares usando sistemas proteína-membrana se han posicionado como técnicas extremadamente valiosas para examinar y apoyar resultados experimentales. A pesar de que las membranas biológicas son mezclas altamente complejas, en la mayoría de las simulaciones de proteínas transmembrana actuales, esta heterogeneidad lipídica no está adecuadamente representada. Con frecuencia, una importante limitación en estas simulaciones es la falta de herramientas específicas para caracterizar la complejidad de las membranas biológicas.
RESULTADOS En esta tesis, se ha generado un marco de trabajo computacional para caracterizar biofísicamente simulaciones de bicapas lipídicas simples y complejas y simulaciones de sistemas proteína-membrana. Este marco computacional se ha puesto a la disposición de la comunidad científica a través del desarrollo de una herramienta computacional llamada MEMBPLUGIN, que automatiza el análisis de la propiedades de membrana en simulaciones moleculares. MEMBPLUGIN ofrece aproximaciones clásicas para estudiar el grosor, el orden o la fluidez de la membrana, y también algoritmos nuevos como la caracterización de la interdigitación entre monocapas de una bicapa lipídica. Este trabajo se publicó durante esta tesis en una revista líder en el campo de la bioinformática.
Además, en esta tesis se combinaron simulaciones de dinámicas moleculares y experimentos con células vivas para generar resultados novedosos sobre el efecto de los lípidos de membrana en la organización de los GPCRs. En concreto, se muestra por primera vez la modulación de la oligomerización de los GPCRs a través del ácido docosahexaenoico, un ácido graso poliinsaturado de gran relevancia en muchos trastornos cerebrales graves.
En resumen, es esta tesis se consigue dar un paso adelante para entender mejor la interacción entre los GPCRs y la complejidad del exterior lipídico.
