The Role of EXD2 in the maintenance of mithocondrial homeostasis

• Autores: Suvi Marjaana Aivio
• Directores de la Tesis: Travis H. Stracker (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2014
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Alejandro Vaquero García (presid.), Oscar Yanes (secret.), Maria Solà Vilarrubias (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Fisiología humana
      • Metabolismo humano
    • Biología molecular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen

  • La disfunción mitocondrial que surge de la homeostasis de ácido nucleico mitocondrial aberrante se ha asociado con varias patologías. En esta tesis, se pretende caracterizar una exonucleasa putativo mitocondrial, EXD2, y las consecuencias de su pérdida en el metabolismo celular. Para ello utilizamos tres enfoques: 1) ensayos bioquímicos con EXD2 purificado de bacterias para estudiar su actividad enzimática, 2) los experimentos in vitro con líneas celulares para estudiar el fenotipo de las células con niveles de EXD2 alterados, y, 3) experimentos in vivo con modelo de xenotrasplante de ratón y D.melanogaster para estudiar las consecuencias de perdida de EXD2 en los tumores y en el nivel del organismo. Nuestro trabajo muestra que EXD2 es una exonucleasa mamíferos excepcionalmente versátil capaz de unirse y degradar diversos sustratos de ADN y ARN. Se demuestra que la pérdida de EXD2 en las células del cáncer conduce a alteraciones en el ADN mitocondrial, diversas alteraciones metabólicas y de señalización hipoxia aberrante, incluso niveles mas bajos de fumarato y succinato, juntos con el aumento del procuccion del oncometabolito 2-hydroxyglutarato. También describimos cómo, in vivo, esto conduce a la inhibición del crecimiento del tumor de mama y aumento de la vida útil en moscas de la fruta. La razon detras de esto es que parece que EXD2 está involucrado en oxígeno de detección en el ambiente del tumor y el nivel del organismo. En conjunto, nuestras observaciones proporcionan un enlace entre el mantenimiento de ácidos nucleicos mitocondriales y de gran escala alteraciones metabólicas que influyen en el crecimiento del tumor y el envejecimiento.