Role of DYRK1A in the development of the cerebral cortex: Implication in Down Syndrome
- Autores: Sonia Najas Sales
- Directores de la Tesis: Maria Lourdes Arbonés de Rafael (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2014
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Marta Nieto López (presid.), Susana de la Luna Gargantilla (secret.), Soledad Alcántara Horrillo (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
La tesis ¿Role of DYRK1A in the development of the cerebral cortex. Implication in Down Syndrome¿ se compone de los siguientes apartados: introducción de los conceptos básicos del desarrollo de la corteza cerebral, el Síndrome de Down y las funciones de la proteína quinasa DYRK1A; hipótesis y objetivos específicos de la tesis; materiales y métodos utilizados para la realización de la tesis; los resultados obtenidos; una breve discusión de los resultados obtenidos; las conclusiones que se extraen de esta tesis; y la bibliografía consultada.
El retraso mental (RM) es uno de los aspectos más comunes e invalidantes del Síndrome de Down (SD), el cual está causado por la triplicación del cromosoma-21 (Chr-21) (1). Análisis de tejido cerebral de fetos y niños con SD, así como de modelos murinos para este síndrome, sugieren que la discapacidad intelectual en el SD se debe, por lo menos en parte, a una alteración de la citoarquitectura de la corteza cerebral causada por un desarrollo anómalo de ésta (2-4). El ratón Ts65Dn es uno de los modelos murinos trisómicos más utilizados para el estudio de este síndrome y recapitula la mayoría de fenotipos del SD incluyendo alteraciones en la memoria y el aprendizaje. Los embriones de Ts65Dn muestran alteraciones en la neurogénesis embrionaria en el telencéfalo dorsal y ventral, las cuales dan lugar a un déficit de neuronas glutamatérgicas y un exceso de neuronas GABAérgicas en la corteza adulta (5,6).
Una de las principales cuestiones a resolver en el estudio del SD es que gen o grupo de genes del Chr-21 son los responsables de los diferentes fenotipos asociados al SD. De los diferentes genes localizados en el Chr-21, DYRK1A es un muy buen candidato para algunas de las alteraciones del desarrollo del cerebro descritas en el SD por los siguientes motivos: 1/ DYRK1A se localiza en la región critica para el SD (7); 2/ la microcefàlia observada en humanos y ratones con haploinsuficiencia de DYRK1A indica que es un gen crítico para el desarrollo cerebral y que su función está evolutivamente conservada (8,9); y 3/ todos los ratones transgénicos que sobrexpresan Dyrk1a muestran defectos de memoria y aprendizaje (10,11).
Teniendo en cuenta estas evidencias los principales objetivos de esta tesis han sido: profundizar en la función de DYRK1A en el desarrollo del cerebro y determinar la posible implicación de la trisomía de DYRK1A en las alteraciones corticales asociadas al SD. Para ello se ha analizado la morfología general del cerebro y el desarrollo de la corteza cerebral de un nuevo modelo murino, el ratón mBACtgDyrk1a, el cual contiene una copia extra del gen entero de Dyrk1a, reproduciendo así la dosis génica presente en el SD (12). Nuestros resultados indican que la trisomía de Dyrk1a altera la neurogénesis tanto en el telencéfalo dorsal como en el ventral causando defectos en el número de neuronas corticales glutamatérgicas y GABAérgicas que persiste hasta edades adultas. Tal y como ocurre en el ratón Ts65Dn las alteraciones de neurogénesis en el telencéfalo dorsal de los embriones mBACtgDyrk1a van acompañadas de alteraciones en la duración del ciclo celular en los progenitores corticales. Mediante experimentos de rescate genético de los niveles de Dyrk1a en los ratones Ts65Dn hemos demostrado que Dyrk1a es el gen triplicado que causa los defectos neurogénicos en el telencéfalo dorsal de los embriones Ts65Dn. Además hemos estudiado el posible mecanismo molecular responsable de estos defectos neurogénicos en los embriones trisómicos para Dyrk1a. Este análisis ha permitido determinar que Dyrk1a regula la degradación de la Ciclina D1 y que este mecanismo permite coordinar la progresión del ciclo celular con la neurogénesis en los progenitores neuronales del telencéfalo dorsal.
Finalmente, algunas de las alteraciones morfológicas observadas en los cerebros adultos de los ratones mBACtgDyrk1a sugieren que la trisomía de DYRK1A podría afectar el desarrollo de otras estructuras cerebrales a parte de la corteza cerebral que también se ven afectadas en el SD.
Bibliografía:
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